适合“干细胞移植疗法”的细胞要从哪里来呢？即使CCR5-Δ32突变率较高的高加索人种中，其纯合概率也仅有1%，十分稀有。因此研究人员想到，能不能人工“创造”出这样的“突变”，然后移植给患者呢？
当然可以！这也正是邓宏魁教授课题组采取的方案。在成体造血干细胞上敲除CCR5基因，结合已经在临床上成熟应用的造血干细胞移植技术将编辑后的细胞移植给患者。造血干细胞在患者体内增殖、分化，最终可以形成能够抵御HIV病毒感染的免疫细胞。更重要的是，该策略编辑成体细胞，不会遗传给后代，不存在伦理问题，是理想的治疗策略！
CRISPR：基因编辑的“剪刀”
CRISPR是原核生物（比如细菌）基因组内的一段重复序列，该类基因组中含有曾经攻击过该细菌的病毒的基因片段。它是怎么成为“剪刀”的呢？这还要从它的作用说起。
病毒在攻击目标细胞时，会把自身DNA整合到宿主细胞中。面对此等“不速之客”，细菌会利用各种方法“清理门户”，CRISPR/Cas9系统就是其中的一种。这是一种存在于细菌当中的后天免疫机制，它能识认出外来DNA并加以记录。以后，如果有相同的病毒再次“来犯”，这种机制就能立刻将其识别，并摧毁其DNA，防止自身沦为“病毒工厂”。
自然环境中的CRISPR机制可以清除外来的DNA片段，是细菌保护自身的“利剑”；而在研究人员手中，它就成为了基因编辑的“剪刀”。2017年，邓宏魁课题组建立了利用CRISPR/Cas9进行人造血干细胞基因编辑的技术体系。利用这种比传统的基因编辑组技术更易用、成本更低的技术，他们完成了人成体造血干细胞上CCR5基因的敲除。
除了精准的“剪刀”之外，课题组还有“额外技能包”：通过缩短Cas9在细胞内的持续时间、引入配对gRNA等策略，他们实现了极低的脱靶效率，做到了高效的基因编辑；而通过非病毒转染的方式将Cas9-gRNA核糖核蛋白复合体递送进细胞，还规避了外源DNA的引入，使得治疗结果更加放心可靠。
临床治疗的曙光
2017年，邓宏魁课题组优化此技术体系，致力于该技术的临床应用。通过原解放军第307医院伦理委员会审批后，该研究组在ClinicalTrials.gov网站上进行了临床研究注册(NCT03164135)。
2017至2019年9月，研究组展开临床实验，采集白血病合并艾滋病患者动员后的外周血，从中获得CD34阳性的造血干细胞并对其进行基因编辑，然后与阴性细胞共同回输到患者体内。移植前结果表明：CD34+细胞上的CCR5基因敲除效率达到了17.8%。移植后，患者的白血病得到缓解！
随后为期19个月的临床观察发现：对该患者短暂停止服用抗HIV病毒药物，CD4细胞中的CCR5基因编辑效率有明显上升，证明了CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力。重要的是，基因编辑效果在血液细胞中始终稳定存在，未发现基因编辑造成的脱靶及其他副作用！
这项长达多年的工作已经初步证明了基因编辑造血干细胞在临床应用中的可行性与安全性，势必将促进和推动该技术的临床应用。
除了艾滋病和白血病，其他血液系统相关疾病，如β地中海贫血等，均有希望利用以CRISPR为代表的基因编辑技术看到临床治疗的曙光！
关于该项研究的未来，邓宏魁教授表示，要通过各种方法优化基因编辑造血干细胞移植方案，以降低脱靶率，实现100%的敲除效率。
期待邓宏魁课题组进一步的研究成果，更期待中国科学家们越来越多的国际声音！
详解被治愈的艾滋病人
基因编辑第一次真正进入人体的临床应用是用来治艾滋病。这是一个有里程碑意义的例子。
听起来是一个比较奇怪的例子，因为艾滋病并不是遗传疾病，它也不涉及到人的基因上的什么变化。但是有一个很有趣的事情被人们所发现：
艾滋病毒入侵人的免疫细胞时，它需要找到免疫细胞表面的两个分子标记，一个叫CD4治愈艾滋病，一个叫CCR5，在找到这两个分子标记以后，它才能结合到免疫细胞上去，然后进入免疫细胞，在免疫细胞中繁殖分裂，最终把免疫细胞杀死，这也是为什么艾滋病人的免疫系统会受到严重破坏的原因。
反过来想，如果一个人天生就没有CD4或者CCR5分子标记，艾滋病毒显然就没法入侵人的免疫细胞。这还不是异想天开，因为高加索人天生就没有CCR5，但是他们的生活完全正常，所以对于高加索人来说，他们天生就对艾滋病是免疫的，世界上确实有人天生就不会得艾滋病。顺便说一句，这种基因缺陷只有高加索人有，黄种人几乎没有发现。
当时有人发现了这一点之后，就开始拿出来做研究。这个人叫Timothy Ray Brown，他是美国人，在德国留学的时候得了艾滋病，当时已经有鸡尾酒疗法，通过吃蛋白酶的抑制剂，所以他还是活着的。但是在治疗过程中他又不幸得了白血病，成年人的急性白血病是非常危险的。本来得两种绝症基本上是没什么希望了，但是他的医生很敏锐地抓住了机会，对他采取了非常革命性的疗法——大家知道治疗白血病，尤其是成年人的急性粒细胞白血病，除了几种药物之外，最有效的方法还是骨髓移植，把他体内癌化的骨髓干细胞用X射线全部照死，然后移植功能正常的骨髓干细胞进去，达到治疗的效果。
他的医生就采取了这个措施，把他所有癌化的骨髓干细胞全都清理干净，然后在给他移植骨髓干细胞时医生意识到一件事，如果专门找高加索人里天生就没有CCR5蛋白的骨髓捐献者，那他又可以治疗白血病，又可以治疗艾滋病。最后真被他找到了几个配型比较合适，同时又有CCR5基因缺陷的百人捐献者治愈艾滋病，对Timothy Ray Brown做了一系列的骨髓移植，最终这个人就痊愈了。他今天还活着，既没有白血病，也没有艾滋病，他是人类历史上第一个临床上被治愈的艾滋病人。
今天艾滋病其实已经不能说是绝症，艾滋病人只要采取合适的医疗干预，理论上寿命是可以和正常人差不多。但即便如此，到今天为止，他还是第一个、也是唯一一个真正在临床上被治愈的艾滋病患者，他也不需要继续吃药，因为他已经完全正常。这个例子很罕见，也非常难得，因为你想给一个艾滋病人找到骨髓配型合适，又同时存在基因缺陷，这个人又在骨髓移植的过程中挺过来了，这样的人非常少见。
但是至少给大家一个希望，如果我们不用这么激进的策略，不用清扫他的骨髓干细胞，也不用骨髓移植，我们直接用基因编辑的方法把人体内正常的CCR5给坏掉，不就可以起到同样的作用。然后基于这个例子，也基于最新的和基因编辑技术相关的一系列技术突破，特别是CRISPR的技术突破，大家开始看到基因编辑的应用前景，一方面可以治疗疾病，一方面还可以干别的事。所以17年年底的时候，美国国家科学院，相当于是代表科学家共同体给基因编辑开了绿灯，我们可以用基因编辑技术来编辑人类的细胞，甚至人类的胚胎，来治疗人类的疾病。
综合：“北京大学”微信公众号、海邦沣华
