近日，顶尖学术期刊《科学》在线发表了两篇论文，介绍了在抗击HIV感染上的两项最新进展。第一篇论文介绍了常用的抗HIV感染药物为何有效，第二篇则介绍了为啥这些药物有时会失效。
在介绍这两篇论文前，我们先来介绍一下HIV病毒。在这种病毒里，存在一种叫做整合体（intasome）的蛋白复合体，其中含有病毒的DNA，以及一种叫做整合酶的蛋白质。在进入到细胞里头之后，一系列反应会让病毒的遗传物质整合入人类的DNA里，源源不断地产生新的病毒。
▲绿色的HIV-1病毒正源源不断从培养的淋巴细胞中冒出（图片来源：Photo Credit: C. GoldsmithContent Providers: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus [Public domain]）
目前，科学家们已经研发出了一系列能够抑制整合体的药物，它们叫做整合酶链转移抑制剂（INSTI），能够阻止整合体将病毒的DNA整合进人类的基因组里，从而控制病情。尽管在临床上取得了很好的疗效治愈艾滋病，迄今我们还不明确这些药物的具体作用方式，也不了解为何有些时候，HIV病毒会针对这些药物产生耐药性。
第一项研究由索尔克研究所（Salk Institute）的科学家们主导，回答了前面一个问题。先前，科学家们一直难以从HIV病毒中分离出整合体，因此使用的大多是和HIV亲缘较近的原型泡沫病毒（prototype foamy virus，PFV）。而在这篇论文里，研究人员们突破性地分离出了纯化的HIV病毒整合体，并使用单粒子冷冻电镜技术（single particle cryo-EM），获得了整合体与已获批的INSTI药物，或是和在研药物结合时的结构。
从结构中，科学家们观察到，与之前在PFV中得到的结构相比，HIV整合体与药物的结合方式有着明显不同。譬如一款叫做4f的在研疗法，虽然能很好地结合PFV整合体，却不能很好地结合HIV整合体。这也说明以PFV整合体为基础开发的药物，未必适用于HIV感染。
另一个关键发现在于，这些的INSTI药物所识别的治愈艾滋病，正是整合体与DNA结合的部位。也就是说，如果这个位置发生突变，让药物无法结合，很有可能也让HIV病毒的整合体失去了结合DNA的能力，从而丧失其入侵人体的能力。
▲INSTI药物与整合体（黄色）的关键部位进行结合（图片来源：Salk Institute）
“我们研究的都是已经进入临床的药物，或是正在开发中的分子。在这篇论文前，没有人知道它们如何结合HIV病毒的这个复合体，”本研究的通讯作者Dmitry Lyumkis教授说道：“更好地理解这些药物如何工作，能帮助我们对其进行优化，并设计全新的药物。”
第二项研究则来自哈佛大学（Harvard University）和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）。科学家们使用和HIV-1病毒株接近的灵长类慢病毒（lentivirus），同样是使用冷冻电镜技术，获得了其整合酶与药物结合时的结构。
通过这个结构，科学家们发现这些药物之所以能有很强的结合能力，是因为其能够与整合酶上的金属离子成键。然而，一些耐药的病毒株会改变金属离子周围的环境，从而削弱药物与其的结合能力。
“我们发现HIV病毒能略微改变金属离子周围的化学环境，削弱药物的结合能力。这是这些药物盔甲上的缝隙，”本研究的通讯作者之一Peter Cherepanov教授说道。
“好消息在于，我们终于看到了病毒酶的活性位点与药物结合的精准结构。这些蓝图能指导设计出更有效的整合酶抑制剂，有望改善数百万HIV感染者的生活质量。”本研究的另一位通讯作者Alan Engelman教授评论道。
综合来看，这两项结构生物学的研究，为我们抗击HIV感染带来了新的洞见。我们也期望在这些模型的助力下，科研人员们能开发出更多更好的抗感染药物，造福全球病患！
参考资料：
[1] Dario Oliveira Passos, et al., (2020), Structural basis for strand transfer inhibitor binding to HIV intasomes, Science, DOI: 10.1126/science.aay8015
[2] Nicola J. Cook, et al., (2020), Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance, Science, DOI: 10.1126/science.aay4919
[3] Imaging study of key viral structure shows how HIV drugs work at atomic level, Retrieved January 30, 2020, from
[4] How HIV develops resistance to key drugs discovered, Retrieved January 30, 2020, from
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