重新定义HIV晚发现者！除CD4细胞计数外，还应结合哪些指标综合判断？丨热点争鸣
原创张彤吉智医2023-04-18 11:00发表于北京
在未接受抗反转录病毒治疗（ART）的HIV感染者中，AIDS相关机会性感染的风险随CD4细胞计数下降呈指数级增加，CD4细胞计数＜200个/μL的HIV感染者则已进入艾滋病期。这些确诊较晚艾滋病急性期，确诊时CD4细胞计数较低的HIV感染者通常被称为“HIV晚发现者”。国际上对于HIV晚发现者的定义尚无通用标准，世界卫生组织（WHO）的指南仅定义了晚期HIV疾病为CD4细胞计数＜200个/μL[1]，美国疾病控制预防中心（CDC）则根据CD4细胞计数划定了不同级别的HIV感染（＜200个/μL为三级HIV感染，200-499个/μL为二级HIV感染）[2]。2011年，欧洲“晚发现”共识工作组将HIV晚发现者定义为CD4细胞计数＜350个/μL或出现AIDS相关机会性感染，这是由于CD4细胞计数＞350个/μL时，HIV感染者疾病进展风险较低，而当CD4细胞计数介于200和350个/μL之间时，HIV感染者仍有较高的机会性感染风险，且降至350个/μL以下的HIV感染者通常已有3-5年的HIV感染史，病史较长，符合“晚发现”[3,4]的实际意义，因此，欧洲艾滋病临床学会（EACS）的指南中也沿用了这一定义[5]。在中国，2016年时，国家CDC发表的中国2010-2014年HIV晚发现病例分析研究使用了＜200个/μL的标准[6]，在2018年，再发表的中国2009-2017年HIV感染者和艾滋病患者晚发现情况分析研究则使用了＜350个/μL的定义[7]。尽管HIV晚发现目前尚无统一定义，但近年来，逐渐趋向以CD4细胞计数＜350个/µL为标准，包括中国CDC。晚发现是HIV感染者过早死亡的重要预测因素，并且往往导致较高的医疗费用支出，从公共卫生角度来看，晚发现者由于未及时启动ART未能降低传染性和/或减少高风险行为，从而增加了HIV传播风险。目前，全球报道的HIV晚发现者的比例居高不下，因此，基于准确的定义识别晚发现者非常重要。本期，我们特邀首都医科大学附属北京佑安医院的张彤教授对HIV晚发现者定义的更新进行探讨。
单纯参考CD4 细胞计数定义晚发现者是否准确？
近年来，许多国家和地区的HIV检测得到广泛推广，检测频率也有所增加，尤其是在使用暴露前预防（PrEP）的男男性行为者（MSM）中，因此，越来越多的HIV感染者得以在HIV感染急性期确诊，而此阶段的感染者可能出现暂时性的CD4细胞计数大幅下降，有多达1/3的急性期感染者CD4细胞计数＜350个/μL[8]。据此，有研究人员提出，单一的基于CD4细胞计数的HIV晚发现者定义可能会高估晚发现者的实际数量和在新发HIV感染者中的占比。基于此，欧洲“晚发现”共识工作组于2022年11月在HIV Medicine特刊中修改了HIV晚发现者的共识，有近期感染HIV证据的HIV感染者，即使CD4细胞计数＜350个/μL，也不被归类为晚发现者，近期感染HIV证据包括：近期感染的实验室证据（近期感染检测算法[RITA]、p24抗原）、诊断前12个月内最后一次HIV检测的阴性结果，或急性期感染的临床证据（血清转换）[9]。同时，因“Late Presentation”（晚发现）与病耻感相关，共识工作组建议应使用“晚诊断（Late Diagnosis）”代替“晚发现”，更客观准确。同期特刊中，英国卫生安全局的研究团队发表的新研究为共识的修改提供了佐证。
这项研究[10]纳入了2011-2019年间英格兰、威尔士和北爱尔兰的15岁及以上的初治HIV感染者，共有32227例感染者基线CD4细胞计数数据可用。研究人员首先根据旧的HIV晚发现者定义筛选了队列中的晚发现者，再将基线CD4＜350个/μL同时有近期感染HIV证据的重新分类为“非晚发现者”，近期感染证据包括RITA结果显示近期感染，或此前24个月内有阴性HIV检测结果。研究引入了校正系数（CF）艾滋病急性期，即需要校正的人群水平晚发现率的变化，计算公式为：重新分类为非晚发现者的数量/基线时CD4＜350个/μL的参与者数量。队列中有46%（14804/32227）的参与者CD4细胞计数＜350个/μL，这些参与者中，有4%（612/14803）有RITA结果显示近期HIV感染，12%（1771/14803）有24个月内的阴性HIV检测结果，14%（2088/14803）有其中至少一个结果，因此，CF为14%，重新分类后的HIV晚发现者比例为39%（12715/32227）。在男男同性性行为者（MSM）、双性恋和其他男男性行为者（gay and bisexual men，GBM）中，CF显著更高，达到25%，尤其是年轻的GBM（15-24岁），高达46%，相比之下，异性恋男性和女性中仅为6%和7%，这可能与年轻GBM是HIV预防和检测的重点推广人群有关。
2011-2019年间，每年不同HIV暴露途径参与者CD4细胞计数≥350个/μL、＜350个/μL被重新分类，及＜350个/μL未被重新分类的比例
在多变量分析中，GBM（vs. 异性恋男性和女性）、基线CD4细胞计数为200-350个/μL（vs. ＜200个/μL）、诊断时年龄较小（年龄每减少10岁）和诊断年份较近（2014-2016年和2017-2019年 vs. 2011-2013年）与被重新分类为“非晚发现者”有关（p均＜0.001）。
基于CD4细胞计数＜350个/μL定义的HIV晚发现者的1年病死率为288/10000，≥350个/μL的非晚发现者为31.2/10000，重新分类后，晚发现者的1年病死率增加到329/10000，非晚发现者则没有显著变化，为31.8/10000。由于晚发现是HIV感染者过早死亡的重要预测因子[11]，因此，重新分类后，对晚发现者的识别是更加精准的。
这些结果表明，单纯以CD4细胞计数＜350个/μL为定义估计的HIV晚发现者的比例可能偏高，尤其是在GBM这类HIV检测较为频繁的人群中。
比利时的一项研究[12]在2016年时就曾提出类似观点。研究纳入了1998-2012年间比利时新诊断的7949例HIV感染者，新发感染者中近期感染的比例从1998年的8.2%增加到2012年的37.5%，MSM中达到56.3%。近期感染的参与者中位CD4细胞计数为457个/μL，有31.8%的CD4细胞计数＜350个/μL，12.9%的CD4细胞计数＜200个/μL。
按照旧共识对晚发现者的定义，2012年，参与者中42.4%为HIV晚发现者，MSM中为30.9%，但考虑了近期感染的重新分类结果分别为33%和18.2%，异性恋者的比例变化较为有限，由51.3%下降到44.5%。诊断时年龄较小（p＜0.05）、MSM（p＜0.001）、比利时或其他欧洲国家国籍（p＜0.01）和诊断年份较近（p＜0.001）均与被重新分类为“非晚发现者”独立相关。
1998-2012年间，每年根据旧共识定义或旧共识定义+临床分期分类的MSM（a）和异性恋者（b）中的HIV晚发现者比例研究人员认为，诊断年份与重新分类的强关联体现在，1998年时，MSM中仅有5%被重新分类为晚发现者，而2012年时已经增加到41%，这也意味着，旧共识定义的特异性随时间下降，突出了晚发现者定义需要进行更新。基于这些发现，继续沿用单纯基于CD4细胞计数的定义会高估HIV晚发现者的数量和比例，也因此，欧洲晚发现共识工作组更新了定义，排除了可能因近期感染导致CD4细胞计数一过性下降至＜350个/μL的HIV感染
