来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品
作者/季媛媛 实习生 许哲
编辑/徐旭
图片/图虫
最近，世界知名研究所Scripps宣布的一项成果表明，其开发的新型HIV疫苗在临床前试验中表现出显著的病毒中和能力。这一科研成果全文于4月9日在《Nature Communications》发表。
该疫苗的独特之处在于，使用精确设计的蛋白质“纳米颗粒”来展示HIV表面蛋白质抗原Env的多个拷贝，从而呈现给免疫系统一个与真实的HIV病毒看起来非常相似的类病毒颗粒，但又不具感染能力。这个疫苗的关键创新涉及如何处理“糖基”分子，它们通常会密集地覆盖在HIV病毒的Env蛋白表面上，但在这个新设计中被“剪短”。
HIV疫苗研发一直以来都是科研领域和制药企业面临的一个共同难题。近日，美国疫苗平台技术公司Uvax Bio宣布，“基于Scripps研究所相关成果的两款HIV候选疫苗正在顺利进入产业化阶段，即将完成其GMP生产并将在2024年初进入临床一期试验。这两个候选疫苗与当前其他疫苗策略相比在动物模型免疫活性试验结果方面获得了明显改善”，并公布了候选HIV疫苗的临床前试验结果。
作为一家专注于疫苗研发的生物技术公司，Uvax Bio与Scripps研究所的科研人员合作，在HIV疫苗的研发上投入了大量的精力和资源。Uvax Bio首席执行官李季博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，Scripps一直是HIV疫苗研究领域的权威和领头羊，研究所的朱江教授和他的团队一直以来在HIV疫苗设计上多次创新，“我们相信Scripps科学家的这项最新成果将为HIV疫苗研发和遏制HIV在全球的蔓延提供可能性，也为企业在疫苗市场上如何布局提供了更多的策略和思路。”
HIV疫苗研发难
据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）估计，全球目前有3840万人感染HIV，2021年有150万人新增感染。HIV一直以来都是全球面临的一个难题，经过多年的研究和试验，除了骨髓移植的极少数个案外，目前还没有治愈这种感染的方法，只能用抗病毒药物无限期地控制它，以防止其发展成致命的免疫缺陷症状（AIDS）。
艾滋病疫苗研发难的主要原因在于HIV病毒的基因多样性和变异能力，使其能够有效地逃逸人体免疫系统。此外艾滋病初期，HIV病毒表面的抗原蛋白Env在融合前的构象非常不稳定艾滋病初期，这是科学家多年来面临的一个难题。
“Env的融合前结构对HIV疫苗非常关键，因为只有这个结构才能有效地诱导免疫系统产生中和抗体。融合后结构产生的抗体对于防止病毒感染是无用甚至有害的。”李季补充道，这也是Uvax Bio对Scripps研究所的疫苗方案情有独钟的原因，朱江教授和他的团队提出了一整套基于结构设计的融合前抗原优化方案和基于纳米颗粒与蛋白质工程技术的疫苗递呈方案。“这是近年来疫苗研发领域最具创新性的研究成果。”李季说。
如何处理抗原蛋白Env的糖基一直是HIV疫苗研发中的争议性话题。HIV病毒自身的防御策略之一就是使用糖基保护其表面抗原。Env是已知病毒抗原蛋白中携带糖基最多的一个，每一个Env抗原表面被多达90个链状多叉的糖基分子所形成的“保护层”覆盖。因为这些糖基分子是人体细胞合成的，免疫系统会把HIV病毒误以为是“己方”，这是HIV疫苗很难产生免疫反应的原因之一。
但是最近十年来科学家发现，很多从艾滋病人中找到的“广谱中和抗体”可以和Env表面的特定糖基形成相互作用，意味着天然糖基分子在HIV疫苗中是不可或缺的。这一看法已经成为当前HIV领域的主流观点，更是过去大多数疫苗设计方案的基础。
据21世纪经济报道记者了解，Scripps的疫苗设计引入了一个独特的想法：不同于当前大多数设计中添加新糖基，增加糖基长度，或者先去除糖基然后再加回来的方式，Scripps科学家利用酶反应简单地把糖基“剪短”。
“就像剃了一个平头”，朱江教授打了个比方并补充道，剪短糖基长度会缩小无糖基区域与富含糖基区域的对比，进而降低HIV病毒的欺骗能力，把Env表面的中和靶点暴露出来，同时又不影响那些需要糖基的“广谱中和抗体”与Env的相互作用。
这个HIV疫苗设计在体外及动物实验中得到了验证。“我们在动物实验中获取了完整的疫苗有效性数据，动物测试对象包括小鼠（初步动物验证）、兔子（血量较大，适于更细致的血清学分析）和猕猴（标准临床前，对临床试验有参考价值）。”李季表示，“这个疫苗中的三个革命性创新在上述三个动物模型中都得到了证实：除了抗原设计和纳米颗粒平台之外，我们首次证明了修剪糖基对HIV疫苗效果的重要性。”
例如，在小鼠实验中，修剪糖基使八只免疫动物中的七只产生了强中和抗体反应，而天然糖基组中只有一只产生了这样的反应。
这项疫苗研究目前已进入产品开发阶段。“作为这种先进疫苗平台技术的独家许可证持有人，Uvax Bio公司正在完成两个候选疫苗的GMP生产，即天然糖基型Uvax-1197和修剪糖基型Uvax-1107。”李季表示。
技术积累成为布局痛点
HIV是一种非常狡猾的病毒，它们自身携带了一把特殊的“钥匙”，可以进入并且“占领”人体内负责守护健康的一类免疫细胞——T细胞。与此同时，HIV病毒可以把这些T细胞变成“病毒工厂”，利用细胞内的原料复制出大量的病毒，然后再去感染新的T细胞，如此反复。这也使得HIV病毒如果不加以控制就会新产生大量的病毒逐渐侵害患者的免疫系统，导致患者的免疫功能下降，甚至发展为艾滋病，严重危害患者生命健康。
然而，尽管随着医学界对HIV病毒和艾滋病研究的不断深入，艾滋病患者已经可以在服药控制得当的情况下维持数十年的正常生活，但是，目前新发感染人数仍呈现持续增加趋势。为此，业界有观点认为，HIV真正的破局点在于预防，由此也进一步催生了HIV疫苗市场的发展。
据21世纪经济报道记者梳理，目前针对疫苗市场的研究主要在海外，布局企业中不乏强生、赛诺菲、默沙东、GSK、吉利德等。也有不少分析师指出，HIV疫苗的市场潜力很大，但是研发难度更大，此前已经有不少医药巨头和知名机构折戟。
早在2013年4月，因为接种该疫苗的试验组HIV感染率比对照组的还高，美国叫停了一项HVTN505艾滋病疫苗临床试验；2020年全球最有希望的艾滋病疫苗临床试验失败，这项研究被FiercePharma评选为2020年全球十大临床试验失败案例之首；2021年9月，强生也终止了在撒哈拉以南非洲地区开展的HIV疫苗IIb期Imbokodo临床试验。
对于疫苗进展缓慢的原因，上述分析师认为，最大原因就是HIV基因组突变导致的病毒株高度多样性。
实际上，随着新冠疫苗的全球推广，疫苗市场也不断逐渐成为企业布局的热点，但该领域的技术积累难点也日益凸显。
“许多企业为了赶上疫苗热潮，开始涉足疫苗市场。但事实上并没有足够的技术积累。加强技术更迭一直是全球疫苗企业关注的重点。”李季向21世纪经济报道记者表示。
据《2023年中国疫苗行业企业大数据全景图谱》数据显示，目前中国疫苗行业的主要企业共有15842家，其中以2020年为主要注册热潮，2020年全国疫苗注册企业数量达到1474家。截至2023年，存续企业仅剩7908家。疫苗市场一直以来都是制药企业的核心业务之一，但是疫苗研发的高风险、高投入也导致了企业在这一领域的挑战和痛点。
另外，我国疫苗行业企业融资以战略融资为主，截至2023年1月13日，共有65家企业进行战略融资、49家企业进行A轮融资、42家企业进行E轮及以上融资、30家企业进行种子轮/天使轮融资、17家企业进行定向增发、14家企业进行B轮融资。
李季表示，相比于Uvax Bio在国际市场融资现状，国内的融资环境更为容易，国家政策和风投的支持使得很多国内企业获得了大量投资。“以mRNA疫苗研发为例，诸多新的疫苗企业在过去三年中获得了大量投资，使得国内mRNA疫苗技术发展迅速进入了快车道。同时，我们也注意到，资金支持尽管重要，真正的技术积累更是不可缺少。这是我国企业必须关注的问题。”
疫苗市场挖掘新增长点
除了技术积累，在疫苗产品的商业化过程中，生产制造也是一个重要的难点。
21世纪经济报道记者通过分析过去三年中新冠疫苗的产业化进程注意到，在临床试验初期，需要的志愿者数量较低，候选疫苗容易呈现较好的效果；但进入临床三期，志愿者数量扩大，候选疫苗生产制造的成本控制、质量的可控性、持续性和稳定性便至关重要。这也意味着，要想实现疫苗市场的突破，当下仍有诸多壁垒亟待突破。
近日，智飞生物、沃森生物、康泰生物等多家国产头部疫苗企业披露了2022业绩报告。从企业绩来看，多数企业利润出现亏损，净利润增速下滑严重。
康希诺生物2022财年年报显示，实现营业收入10.3亿元，同比下降76%，归属母公司净亏损9.09亿元，同比止盈转亏，去年同期净利19.14亿元，基本每股收益为-3.68元。
康泰生物此前发布2022年度报告，报告期内，2022年公司实现营收31.57亿元，同比下降13.55%；归母净利润为-1.33亿元，同比下降110.50%，营收、净利双降。对于业绩首亏的原因，康泰生物表示，由于国内外新冠疫苗的接种环境发生重大变化，新冠疫苗销量较2021年大幅下滑。
在这样的形势下，如何在疫苗市场的风口浪尖上寻找新的增长点，成为了各个企业不得不面对的重要问题。
“我们选择聚焦自身的优势领域，加速创新，寻找突破口。”李季表示，Uvax Bio侧重高经济价值和高社会价值的疫苗产品研，例如现阶段HIV疫苗即将进入临床一期，广谱流感疫苗、RSV/hMPV疫苗研发也获得重大突破。
此外，李季建议，长期的技术积累是进行疫苗研发独创的重要条件。虽然目前国内市场上还没有出现HIV疫苗的案例，但这并不意味着市场规模不大。相反，随着中国疫苗市场的快速发展，需要一些有专业技术能力和平台的企业来加速本土化的布局。未来在中国市场上仍然存在巨大的发展空间。同时，还应该“具备开放性思维，学会引进，并在引进过程中不断提高和提升自己的技术水平”，积极开展合作和授权，以推进疫苗的研发和推广。
不过需要注意的是，除了研发难度大外，临床试验其实风险也很大，目前为止只有RV144三期临床试验有正面结果，其他所有临床试验都失败了，其中一些疫苗甚至增加了HIV感染。作为最难攻克的病毒，HIV也势必成为比较各种疫苗技术，尤其是创新类平台技术，的最终擂台。正因为如此，Uvax Bio的HIV疫苗能否最终成功上市，仍需时间验证。
