摘要
本文报道1例42岁女性患者，主因「间断咳嗽、咳痰，伴进行性加重的呼吸困难」入院，病情进展快，早期行气管插管及体外膜肺氧合(ECMO)支持治疗，乙型流感病毒核酸阳性，多次痰培养及肺泡灌洗液培养检出曲霉菌，支气管镜检查示斑片状絮状物严重阻塞支气管，诊断为流感相关肺曲霉病。积极抗真菌治疗后撤离ECMO，之后再次出现氧合恶化行ECMO置管，最终患者因肺出血死亡。侵袭性肺曲霉病常见于严重免疫功能低下人群。免疫功能正常的人群可因流感病毒感染而继发曲霉菌感染。此类患者临床表现不典型，易误诊及漏诊。ECMO作为终极呼吸支持手段，可为疾病的诊断及治疗争取时间。维持适当范围凝血功能对预防肺出血起积极作用。反复评估肺通气功能与肺顺应性，有助于提高ECMO撤离的成功率。
【关键词】侵袭性肺曲霉病；流感相关肺曲霉病；流感；体外膜肺氧合
基金项目：河北省省级科技计划（22377714D）；河北省重点研发计划（20277701D）
侵袭性肺曲霉病是一种临床表现无特异性、诊断困难、预后差、病死率高的疾病。常见于免疫功能低下人群，危险因素包括长期使用免疫抑制剂、艾滋病、实体器官移植、COPD、支气管扩张、结构性肺病、营养不良、肝硬化患者。随着全球的H1N1流行，流感相关肺曲霉病(influenza-associated pulmonary aspergillosis,IAPA）逐渐被大家所认识［1］。本文报道河北医科大学第二医院收治的1例IAPA患者的临床特点，并结合相关文献进行复习，希望能为重症气道曲霉病的诊治提供参考。
一、临床资料
患者女，42岁。1周前无明显诱因出现间断咳嗽、咳痰艾滋病人自述，不易咳出，给予抗生素治疗(具体不详)后症状好转。4 d前患者再次出现上述症状，伴进行性加重的呼吸困难，无发热、咯血等不适，自述肺部CT未见异常，血常规示：白细胞7.39×109/L，血红蛋白139 g/L，血小板220×109/L，考虑为「支气管炎」。给予吸氧、抗感染、甲泼尼龙琥珀酸钠及多索茶碱抗炎平喘等治疗，呼吸困难仍进一步加重，并出现意识不清，无抽搐、呕吐等症状，血气分析示PaCO2 146 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PaO2 40 mmHg，诊断为「重症肺炎，哮喘持续状态？Ⅱ型呼吸衰竭肺性脑病」，给予气管插管、机械通气救治。复查床旁胸片提示两肺炎症，支气管镜显示主支气管可见灰白色膜状污浊物附着，右主支气道狭窄，可疑真菌感染（后病理组织学证实为曲霉菌），给予上调呼吸机参数、激素抗炎、解痉等治疗（未抗真菌治疗），氧合状况及血压仍进一步恶化，于2021年12月30日转入我院行静脉-静脉体外膜肺氧合(venous-venous extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO）治疗。
既往高血压病史1年余，未规律监测血压。
查体：体温36.9 ℃，脉搏139次/min，指令通气，血压148/73 mmHg，经口气管插管，机械通气基础上行右侧颈内/右侧股静脉VV-ECMO支持治疗。昏迷，双侧瞳孔正大等圆，直径4 mm，对光反射灵敏，双肺呼吸音极低。心脏及腹部查体未见明显异常。压力辅助-控制通气模式，吸气压12 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼气末正压10 cmH2O，潮气量约100 ml。
入院检查：血白细胞19.6×109/L，中性粒细胞比例0.93，血红蛋白97 g/L，血小板197×109/L。C反应蛋白95 mg/L艾滋病人自述，β-D-葡聚糖试验167 ng/L，半乳甘露聚糖抗原试验(GM试验)（血清）2.77 mg/L，白蛋白30 g/L。肌酐315 μmol/L。当地医院肺泡灌洗液二代测序及病理组织学示烟曲霉。乙型流感病毒鼻拭子（核酸）阳性，淋巴细胞亚群在正常范围内，结核感染T细胞检测、呼吸道病原体谱、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、自身抗体+抗心磷脂抗体+风湿四项+血管炎谱等化验阴性。
入院后给予莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、阿比多尔（5 d）、伏立康唑、卡泊芬净抗感染，联合局部雾化及支气管镜下滴入两性霉素B脂质体等治疗。2022年1月3日患者炎性指标进行性升高，考虑感染未控制，抗细菌策略换为美罗培南。1月8日我院肺泡灌洗液二代测序示鲍曼不动杆菌、烟曲霉，换为头孢哌酮舒巴坦联合替加环素抗鲍曼不动杆菌（用药过程及主要事件见图1）。
入院第5天在评估胃肠道功能及血流动力学后，启动肠内营养。连续性肾脏替代治疗清除炎性介质，抑制过度炎症反应。间断输注血浆、悬浮红细胞、血小板等血液制品，白细胞进行性升高及血小板下降，为鉴别病因行骨髓穿刺，结果示巨核细胞成熟受阻，粒细胞可见毒性颗粒及空泡变性。于1月2日至1月17日共行8次支气管镜检查（图2～4），以评估气道情况，清理脓性分泌物，并局部用药。
之后患者血压渐稳定，渐可闻及双肺呼吸音，潮气量可达200 ml（吸气压12 cmH2O，呼气末正压10 cmH2O）。1月15日［体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）运行第16天］，胸片透亮度增加，潮气量升高，白细胞、降钙素原、C反应蛋白、GM试验等感染指标下降（图5），多次撤机试验均通过。患者在ECMO治疗期间，出现凝血酶原时间延长，纤维蛋白原、血小板下降（图6）。
于ECMO运行18 d时撤除ECMO置管，呼吸机参数设置为压力辅助-控制通气模式，吸气压18 cmH2O，呼气末正压6 cmH2O，吸入氧浓度50%，潮气量约400 ml。拔除ECMO管路后12 h血氧及血压突发恶化，再次给予VV-ECMO支持，间断输注血液制品。患者血压及氧合无改善，口腔及气管切开处渗出大量血性液体，床旁胸片示两肺弥漫性病变，范围较前增大（影像学变化见图7）。血气分析示PaO2 50 mmH2O，血红蛋白5.8 g/L，最终自动出院，随访过程中确认患者死亡。
二、讨论
曲霉菌虽是一种常见于自然界的丝状真菌，但绝大多数人具备特殊的真菌防御清除系统而免于感染。现有对侵袭性肺曲霉病危险因素及发病机制研究中，流感病毒可能通过破坏呼吸道防御屏障、干扰机体免疫功能等机制发生IAPA［2-3］。气道曲霉病是侵袭性肺曲霉病的罕见形式，常见2种形式：溃疡型和假膜型。这2种形式可以体现为同一疾病过程的不同状态，也可独立存在。溃疡形式的特征在于支气管壁中散在分布的溃疡或斑块状病变，侵入气管或支气管黏膜，甚至侵袭至软骨中。这种形式最常见于肺移植受者或艾滋病患者。假膜形式的特征在于覆盖气管或支气管黏膜表面的大量膜状物质，最常见于严重免疫缺陷的血液系统恶性肿瘤患者或患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植患者，可见于部分重症流感患者［4-5］。
2020年Verweij等［6］提出IAPA的诊断标准专家共识。该共识指出重症流感可为IAPA的独立危险因素，在影像学不典型情况下，强调支气管镜的重要性，典型支气管镜下改变及肺泡灌洗液的GM试验阳性能极大程度将诊断时间提前。本文患者既往无长期应用免疫抑制剂或激素病史，中性粒细胞未见明显降低，起病急，进展快，临床表现为咳嗽、咳痰，进行性加重的呼吸困难，早期行呼吸支持技术，氧合状况仍进一步恶化，最终给予VV-ECMO支持治疗，影像表现为大量胸腔积液及双肺多发炎症，乙型流感病毒核酸阳性，当地医院及我院病理组织学及二代测序、肺泡灌洗液培养、痰培养均示曲霉，血清GM试验及肺泡灌洗液GM试验阳性，支气管镜下可见典型假膜样改变，故重症IAPA诊断明确。
IAPA预后差，病死率高。荷兰-比利时的一项回顾性研究显示，收治的重症流感病毒患者中，患有IAPA患者的90 d病死率几乎是未患IAPA患者的2倍（51%比28%）［7］。在另一项研究中,荷兰8家综合性医院收治的ICU患者中观察到了类似的结果［8］，且此研究显示，关于接受抗真菌治疗时间距流感确诊时间，存活组中位时间为2 d，而死亡患者的中位时间为9 d，这表明IAPA的早期诊断及早期抗真菌治疗极为重要。美国感染病学会及欧洲临床微生物学和感染病学会推荐伏立康唑、艾沙康唑为侵袭性肺曲霉病的首选治疗。三唑类或多烯联合棘白菌素类的抗真菌策略通过多个作用途径或相同途径的不同位点来最大化影响治疗效果，而被推荐为重症感染及挽救疗法［9-10］。据个案报道提示，雾化或支气管镜下应用抗真菌药物能促进曲霉菌的清除，从而改善预后，缩短住院时间［9,11-12］。该患者动脉血气提示PaCO2增高及支气管镜下示假膜阻塞气道严重，血清GM试验最高达8.22 mg/L，均提示曲霉菌负荷重，初步抗真菌方案选择伏立康唑联合卡泊芬净，雾化及支气管镜下应用两性霉素B脂质体使得病变部位达到更高浓度。无论是病毒感染还是曲霉菌感染、ECMO治疗期间，易合并细菌感染。本文患者住院期间为鲍曼不动杆菌感染，根据肺部影像学及炎性指标、药敏试验调整抗生素方案，氧合指数、C反应蛋白、GM试验、胸片及支气管镜下表现均肯定抗感染治疗效果。
VV-ECMO支持的预期持续时间取决于多种因素，但在已发表的研究中，大多数患者使用ECMO 9～14 d［13］。也有报道称，在明确病原体前提下，4～8周的ECMO最终获得较好的临床结局［14］。但肯定的是，ECMO的运行时间越长，相关并发症的发生可能性越大，预后越差。在ECMO运行期间,抗凝与出血的处理应该得到足够重视［15］。抗凝基本目标为不出血、适度抗凝、适度纤溶，为此，需常规监测凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血小板、ECMO管路是否有血栓形成。常规干预抗凝的措施包括：根据活化部分凝血活酶时间调整肝素用量，输注新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、血小板，氨基乙酸抑制纤溶，必要时更换ECMO管路，选用阿加曲班抗凝等。出血是ECMO的并发症之一，常见出血部位及发生率为肺出血（4.3%）、颅内出血（3.4%）、手术或穿刺部位出血（7%）［16］。出血常见原因包括：凝血功能异常，抗凝剂过量，纤溶亢进，弥散性血管内凝血。
本文患者在ECMO运行期间，积极输注血液制品，仍出现凝血功能障碍，提示患者易出现ECMO相关并发症。结合患者感染得到控制，多次撤机试验均通过，呼吸机辅助通气耐受程度可，支气管镜下表现改善，撤离ECMO置管。在拔除ECMO管路后，患者短时间内出现潮气量下降，提示肺顺应性变差、小气道阻塞没有根本改善，再次应用ECMO氧合仍不能维持，口腔及气管切开处渗出大量血性液体。结合影像学提示肺部病变密度增加、范围扩大，血红蛋白下降、血压下降，考虑肺出血，而肺出血的原因与众多因素相关，包括重症感染所致骨髓抑制、继发性纤溶亢进、血小板低、撤出ECMO置管后给予不恰当的呼吸机参数，最终患者也是因为肺出血而死亡。
这例IAPA患者的诊治提示IAPA患者早期症状不典型，影像表现滞后且无特异性，早期诊断困难。对于流感患者，支气管镜镜下见假膜、溃疡、斑块等特异表现时应警惕曲霉菌感染，治疗上首选伏立康唑，对于重症感染及三唑类治疗失败患者也可联合多烯或棘白菌素类，局部应用两性霉素B脂质体可能达到较高的药物浓度，从而延缓疾病进展。当给予ECMO支持治疗时，长期并发症尤其是凝血及出血平衡更应得到关注。ECMO撤离预防肺出血的措施包括：输注血液制品维持基本的凝血功能，适当延长ECMO支持时间，撤机前行气管镜下检查以评估出血风险，撤机后调整适当的呼吸机参数。本例患者撤离ECMO前对肺功能评估可能存在不足：从急性气管支气管肺曲霉病受累部位看，各级支气管均可受累，本例患者虽然多次经气管镜清理膜状污浊物，且显示出一些效果，但是亚段支气管以下病变难以清除，应结合肺影像学、气道阻力变化，反复评估肺通气功能与肺顺应性，再决定是否撤离ECMO。
参考文献略
引用本文: 罗丹心, 谷林, 阎锡新.体外膜肺氧合治疗重症流感相关肺曲霉病1例并文献复习[J].国际呼吸杂志,2023,43(4) : 448-453.DOI: 10.3760/cma.j.cn131368-20221226-01149.
罗丹心 谷林 阎锡新（河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学一科,石家庄 050000）；通信作者：阎锡新，Email：xi_xin_yan@163.com
