人类走过近 40 年的抗艾历程，迎来第 34 个艾滋病日。“终结不平等，终结艾滋病” 是 2021 年世界艾滋病日主题。
在联合国艾滋病规划署发布的《直面不平等 — 2021 艾滋病防治全球进展报告》中，2020 年约有 150 万新发艾滋病感染者，有 68 万死于艾滋病相关疾病。在 3770 万 HIV 感染者中，仍有 1020 万人无法获得有效的治疗。
目前公认疗效最佳的是抗逆转录病毒治疗，通过三种或三种以上的药物联合使用治疗艾滋病，该疗法能够减少单一用药产生的耐药性，最大限度抑制病毒的复制，也被称为鸡尾酒疗法。
国际上抗逆转录病毒药物共有 6 大类 30 多种药物（包括复方制剂），分别是核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、 融合抑制剂及 CCR5 抑制剂。
表 | 6 类抗逆转录病毒药物的作用机理（生辉根据公开资料整理）
根据 UNAIDS 统计，截止 2020 年末，全球范围内约 73% 的 HIV 病毒携带者及艾滋病患者接受了抗逆转录病毒治疗，与联合国制定的全球 90% 的艾滋病患者接受规范的抗逆转录病毒治疗的目标仍存在一定差距。
表 | 2015-2020 年全球接受抗逆转录病毒治疗人数（来源：UNAIDS）
随着鸡尾酒疗法的应用及普及，艾滋病逐渐由致死性疾病转变为慢性疾病。在早期发现、及时治疗且坚持服药的情况下，艾滋病感染者能够获得有尊严、有质量的生活，生存时间也大大延长，但该疗法也存在一定局限性，如药物带来的副作用。目前，全球各大药企也在积极的开发新药解决耐药及服药依从性差等问题。
表 | 抗 HIV 病毒药物在研管线（不含复方制剂）（生辉根据公开资料整理）
功能性治愈 HIV 或成短期目标
获得性免疫缺陷综合症（AIDS）也就是艾滋病， 是人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的高病死率恶性传染病。HIV 是一种能够攻击人体免疫系统的病毒，主要攻击人体免疫系统中最重要的 CD4+T 淋巴细胞，最终导致人体细胞免疫功能丧失，引起各种机会性感染和肿瘤的发生。
HIV 感染人体后，会整合到免疫细胞的基因组中，成为 “前病毒”, 后利用细胞的机制进行自我复制。而部分被感染的免疫细胞会进入休眠状态，不产生新的 HIV 病毒，而是为病毒提供潜伏的场所，建立病毒储存库。
目前， 抗逆转录病毒治疗能够很好控制艾滋病，但并不能治愈艾滋病。因为药物治疗只能抑制病毒的复制，并不能清除病毒储存库，一旦停药，潜伏的病毒会重新激活并复制，因此患者需要终生服药。
HIV 储存库的存在，难以将 HIV 病毒彻底从人体体内清除达到治愈，功能性治愈成为退而求其次的目标，即在停止抗病毒治疗后，尽管病毒未能从体内被完全清除，但机体免疫能控制病毒而不出现临床相关症状和病情进展。
目前，全球研究者在功能性治愈艾滋病领域已进行了多种尝试，其中包括储存库 “激活与杀死” 与 “阻断并锁定”、基因编辑、广谱中和抗体、CAR-T 免疫细胞治疗等。
激活或抑制 HIV 病毒储存库
HIV 病毒储存库是治愈艾滋病主要的障碍，目前主要有两种功能性清除病毒储存库的策略治愈艾滋病，分别为 shock and kill 以及 block and lock。
图 | shock and kill 策略（来源：MDPI）
目前，已有 5 大类 300 多种化合物在体外试验中被发现可激活处于潜伏状态的病毒储存库，但清除效果却不理想。研究人员正探索使用多种潜伏期逆转剂协同作用（如组合使用 PCK 抑制剂与 BDR4 抑制剂），以提高清除率，同时降低对免疫细胞的毒性。
表 | 潜伏期激活剂分类（来源：European Journal of Medicinal Chemistry）
感染 HIV 患者中存在一小群 “精英控制者”，这部分人群能在不用服药的情况下，也能保持体内病毒复制长期处于抑制状态。block and lock 策略正是受其启发，利用潜伏促进药物（Latency Promoting Agents, LPAs），诱导病毒储存库处于深度潜伏状态，实现功能性治愈。
图 | block and lock 策略（来源：MDPI）
研究表明 Tat 蛋白可有效激活 HIV 基因的表达，因此被认为是促进药物开发的理想靶点。目前已发现一种天然化合物 didehydro-Cortistatin A （dCA）可作为 Tat 蛋白抑制剂，可使潜伏期的 HIV 继续潜伏，已在动物试验中取得成功。
基因编辑
HIV 病毒入侵免疫细胞的受体有两个，CD4 分子是第一受体，CCR5/CXCR4 是第二个受体（即辅助受体）。人类中有一少部分人因为 CCR5 受体基因与常人存在差异，丢失了其中的 32 个碱基对。HIV 病毒进攻人体后，因缺少进入人体细胞的辅助受体，无法进入人体细胞，直接被扼杀在摇篮。
“柏林病人” 与 “伦敦病人” 正是通过移植 CCR5 受体突变的供体骨髓，治愈了艾滋病。因只有少部分人存在 CCR5 受体基因突变，且骨髓移植是风险极大且昂贵的治疗手段，这两例成功治愈艾滋病患者的治疗方案并不具备普适性。
但这也启发了科学家开发基因疗法，包括不限于编辑 CCR5 受体基因使机体的 CD4+T 细胞缺失 HIV 病毒侵入的入口，或通过 CRISPR／Cas9 切割受感染细胞中的病毒基因，达到功能性治愈的目的。
在产业端，已有多家采用该路径的公司，就 HIV 的研究进入临床阶段。
2020 年 8 月，American Gene Technologies (AGT) 公司获得美国 FDA 的批准，开始一项名为 AGT103-T 细胞产品的 I 期临床试验，目的是通过基因疗法来消除艾滋病感染者体内的 HIV 病毒。AGT103-T 就是通过除掉 CD4 细胞上的 CCR5 受体治愈艾滋病，从而阻止 HIV 病毒进入 CD4 细胞。
2021 年 5 月，AGT103-T 完成了首次人体注射；2021 年 8 月，AGT 宣称 AGT103-T I 期试验安全无不良反应，将继续招募更多参与者。
Excision BioTherapeutics 是另外一家获得 FDA 批准启动 I／II 期临床试验的公司。EBT-101 是一款基于 CRISPR 技术的候选疗法，目的是功能性治愈 HIV-1 感染。
图 | EBT-101 基因疗法（来源：Excision BioTherapeutics）
广谱中和抗体
在人类与艾滋病病毒博弈的过程中，产生了一种特效抗击 HIV-1 病毒的成分 — 广谱中和抗体，其不仅可以通过直接中和病毒株，而且还能通过激发体内其它的免疫组分共同杀伤病毒，达到提升免疫力和杀伤病毒的目的。然而这类杀伤 HIV-1 病毒的利器在自然感染人体内产生非常困难，仅有少部分人有广谱中和抗体。随着越来越多的广谱中和抗体分离成功，研究者们开始探索将这些抗体应用于 HIV 的临床治疗中。
图 | 艾可宁 + 3BNC117 联合疗法（来源：前沿生物招股书）
采用抗体与长效治疗药物联用的方法，可以更大程度减少耐药和抗体逃逸株的产生，使得艾滋病病毒感染者无需每天服药，只需要数月或者半年注射一针就有可能实现较长时间的病毒抑制，这将极大提高病人用药依从性。
目前，前沿生物的艾可宁是中国唯一获批上市的抗 HIV 病毒长效注射药。艾可宁与广谱中和抗体 3BNC117 联合疗法正在美国开展 II 期临床试验。
CAR-T 细胞治疗
近年来，CAR-T 免疫细胞疗法在治疗血液瘤疾病中取得良好效果，在原理上也适用于艾滋病的治疗，因为 HIV 感染细胞也具有独特的表面特征。目前科学家已开始探索 CAR-T 细胞疗法治愈艾滋病的可能性。
图 | 张辉团队 CAR-T 疗法临床试验示意图（来源：JCI）
日前，中山大学张辉团队与和广州医科大学附属市八医院感染病中心合作，成功构建了对 HIV-1 感染的细胞具有特异性杀伤作用的 CAR-T 细胞，证实其可以特异性杀伤被 HIV-1 感染的细胞。在这个基础上，又合作开展了 CAR-T 细胞疗法清除 HIV-1 病毒储存库的 I 期临床研究，已经开展了接近 50 人次的回输试验。
安全性方面，受试者均能良好地耐受 CAR-T 细胞疗法，未发现明显不良反应；治疗效果方面，CAR-T 细胞疗法对血浆 HIV 病毒有一定抑制作用以及对 HIV 病毒储存库具有良好的清除作用。虽然病人停用抗病毒治疗后，还是出现了病毒反弹，但与历史对照相比，比不用 CAR-T 细胞疗法停药后反弹时间延长，且回输后 8 个月的 HIV 病毒储存库都较回输前减少。因 HIV 对 T 细胞的毒性及 HIV 受体多样性，下一步的研究不仅需要延长 CAR-T 细胞在体内存活的时间，同时需对 CAR 进行改装，使其善于发现 HIV 病毒的伪装并强化杀伤能力，以达到功能性治愈的目的。
