原创 凌骏 医学界
“‘艾滋病功能性治愈’一直是全球科学家重要的研究方向。”深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授告诉“医学界”，“包括干细胞移植、免疫治疗、基因编辑等，未来都有可能率先取得重大突破。”
撰文 | 凌骏
2月21日，《自然》头版头条报道了一个被“功能性治愈”的艾滋病患者的故事。这名患者被学界称为“杜塞尔多夫病人”，是一名来自德国的53岁男子，在中断艾滋病药物治疗近5年后，他体内的病毒载量依旧保持在“无法检测”的状态。
“杜塞尔多夫病人”是全球第三个学界正式确认被治愈的艾滋病患者，此前还有2008年的“柏林病人”和2019年的“伦敦病人”。
“‘艾滋病功能性治愈’一直是全球科学家重要的研究方向。”深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授告诉“医学界”，“包括干细胞移植、免疫治疗、基因编辑等，未来都有可能率先取得重大突破。”
如何理解“功能性治愈”
迄今，全球共报道了5位实现艾滋病功能性治愈的感染者（有两位还未经正式期刊发表），包括“杜塞尔多夫病人”在内，他们都接受了一种称为“CCR5Δ32基因型干细胞移植”的治疗方式。
CCR5Δ32突变基因是这五名艾滋病患者被治愈的关键。
CCR5蛋白是HIV入侵人体免疫细胞的辅助受体之一，如果把它比喻成HIV的“入口”，当CCR5突变成CCR5Δ32后，“入口”便关闭了。而有些人天生就具有这种基因突变，可能终身对HIV免疫。
科学家就此大胆设想，如果把这些人特殊的免疫系统，“植入”HIV感染者体内，是否就能彻底阻断病毒的复制。
在宣布“柏林病人”治愈的同年，39岁的“杜塞尔多夫病人”被诊断出艾滋病，并于2010年开始接受抗逆转录病毒（ART）治疗，6个月后，他又被确诊为急性髓系白血病。
“柏林病人”Timothy Ray Brown ，在2020 年死于白血病复发前，他的HIV病毒载量始终处于测不到状态。（ 图源：网络视频截图）
对于“杜塞尔多夫病人”来说，这是一个噩耗，也是一个机会。为了彻底治疗白血病，他需要进行造血干细胞移植，而如果正好移植的是“CCR5Δ32造血干细胞”，或许就能顺带治愈HIV感染。
“从一开始，我们的目标就是同时治疗白血病与HIV感染。” 参与这项研究的杜塞尔多夫大学医学院血液专家Guido Kobbe教授说。2013年，“杜塞尔多夫患者”等到了合适的供体，并在杜塞尔多夫大学医学院接受了造血干细胞移植。
在移植手术成功后的近5年内，出于谨慎考虑，研究人员并未停止对他进行艾滋病药物治疗，他们密切监测着“杜塞尔多夫病人”的病毒载量，发现他体内的HIV水平持续低于检测下限。
与此同时，研究人员还尝试将他的免疫细胞移植到小鼠体内，发现HIV未能在小鼠体内复制——这表明它已经失去了功能。
经过慎重考虑，2018年，医生停止了对“杜塞尔多夫病人”进行抗HIV药物治疗。在次年的一场会议上，研究团队透露他的病情已经好转，但当时并未做出定论。
而最新发表的研究表明，断药至今，“杜塞尔多夫病人”的血液个别样本中发现了HIV基因的踪迹，但病毒已经不再繁殖。“他真的得到了治愈治愈艾滋病，而不仅仅是长期缓解。”研究人员称。
不能普及的疗法
时至今日，人类仍没有发现一种可以治愈艾滋病的普适疗法。无论是“柏林病人”、“伦敦病人”还是“杜塞尔多夫病人”，都只是规则外的“例外”。
原因之一在于供体的稀缺。
有研究数据表明，在白人中，仅约有1%的人携带纯合子CCR5Δ32基因突变，而这一比例在其他地区几乎为0。这意味着对于全球约3600万HIV感染者而言，想要匹配到合适的捐献者，概率小于任何一类器官移植手术。
作为替代方案，在2019年《新英格兰医学杂志》发表的一项研究中，研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，将供体造血干细胞的CCR5基因进行敲除，最终移植到HIV感染、并伴有急性淋巴母细胞性白血病的成人患者体内。
“用基因编辑技术人为改造造血干细胞，再进行移植或许可行。”卢洪洲教授告诉“医学界”，“但研究中CCR5体外敲除效率较低，仅有17.8%，导致患者在停用抗逆转录病毒药物后，体内HIV病毒量也出现剧烈上升。”
此外，巨大的健康风险更是导致其无法普及的直接因素。
在这种移植治疗方式中，医生要用‘天生HIV抵抗者’的免疫系统进行替换，前提是先破坏感染者原有的免疫系统，杀死大量已感染HIV的免疫细胞，再通过造血干细胞移植重建免疫体系，过程充满风险，甚至是致命。而就算手术成功，患者也需终生服用抗排异药物。
“造血干细胞移植是一种非常危险的，主要用于治疗白血病的技术手段，至今的5位HIV治愈者都正好患有恶性血液肿瘤。”卢洪洲教授对“医学界”表示，“移植前、后，他们都需要进行高强度的化疗，期间机体免疫力几乎为零，容易发生各种病菌的感染。”
根据目前的学界共识治愈艾滋病，若不是身患致命癌症，本就需要干细胞移植，对普通HIV感染者尝试这种疗法是不道德的，不能用于大规模推广。
艾滋病治疗，发展到哪一步了？
艾滋病早就不是绝症。
在“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART）问世后，HIV感染者体内的病毒水平可得到有效抑制，也能达到临床指标上的“不具备传染性”，寿命接近常人。但他们需要终身服药，一旦停药，体内病毒水平会迅速反弹。此外，药物终生使用可能会产生副作用，并可能导致耐药。
因此，科学家始终希望进一步开发安全、长效的疗法，以帮助全球上千万HIV感染者，如今也已取得了不少突破。
2022年初，美国Excision BioTherapeutics公司宣布启动EBT-101的人体1/2期临床试验，这是一种基于CRISPR基因编辑技术的疗法，通过“多次切割”,以彻底打碎HIV病毒基因组。
同年7月27日，在加拿大举行的国际艾滋病大会上，来自巴塞罗那大学的科学家提交了一份报告，一名59岁的妇女在2006年接受了抗病毒，联合多种免疫调节疗法。试验结束后，该妇女停止了一切相关药物的使用，15年过去，至今仍未发现HIV病毒载量的反弹。
“包括近些年提出的Shock and Kill治疗、以及各种基因工程T细胞改造策略，均是艾滋功能性治愈有希望和前景的方向。”卢洪洲教授告诉“医学界”。本月16日，由港大医学院艾滋病研究所陈志伟教授研发的“艾滋病核酸注射液”在深圳三院启动I期临床，这是一种免疫系统依赖的治疗方法，目标同样是“功能性治愈”。
“只是目前为止，仍无法断定哪些方式最终可以广泛推广。”卢洪洲教授说，“在‘治愈’策略出现前，广谱长效抗病毒抑制剂的开发，短期内更具有应用前景，也可用于HIV的预防性治疗当中。”
2022年6月1日，顶刊《自然》发表的一项研究显示，在联合使用两种广谱中和单克隆抗体后，停药长达43周内，感染者体内的HIV病毒水平得以控制且无反弹。研究人员相信，未来部分HIV感染者可能无需每日服药，只需低频率（如两年一次）的给予单抗，即可回归正常生活。
事实上，在高性价比HAART疗法存在的情况下，除了绝对健康得益增幅有限，高昂的价格，难以“批量生产”等，都进一步限制了各类前沿疗法的普及。
但卢洪洲教授认为，成功或治疗效果好的个例，为后续无论是科研还是临床治疗方案的制订，都提供了很好的思路。而最终要实现HIV感染者群体的功能性治愈，还需不断的科学探索与研究。
“现有的HAART治疗并不能有效解决病毒储存库、停药反弹以及免疫重建不全等问题。因此，即便在其他治疗策略上投入巨大，也是学界必须要做的努力。”卢洪洲教授称。
指导专家
卢洪洲 深圳市第三人民医院院长
