艾滋病的发现已有41个年头，抗逆转录病毒治疗已经成为HIV感染者的标准疗法。得益于这一方案的不断完善，如今HIV感染者的预期寿命已无异于普通人群。
但HIV至今无法治愈，长期用药带来的副作用让许多患者生活质量大大降低。无论是民众还是医学界都迫切盼望有效的HIV疫苗问世，或者是治愈性药物的诞生。
值得关注的是，人群中有少数群体对HIV天然具有抵抗能力，即便感染HIV，他们体内的病毒复制速度也远远低于大多数人群，甚至不需要药物控制。这些人被称作“精英群体”，对他们的研究或许可以帮助我们最终战胜HIV。
研究人员发现，精英群体与普通感染者的最大区别在于，他们拥有更强的抗HIV免疫应答治愈艾滋病，而这很可能与他们体内HIV前病毒的潜伏位点息息相关。
顾名思义，HIV前病毒就是完整的HIV病毒诞生之前的状态。HIV入侵人体后，首先会与细胞的CD4分子结合，然后将病毒RNA释放入细胞内。在逆转录酶的帮助下，RNA转变为双链DNA。
这个双链DNA会进一步进入细胞核，并整合到细胞的基因组中，此时的HIV信息以DNA的方式存在于细胞中，这种状态就是前病毒。
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前病毒会随着细胞的转录而产生RNA，进而翻译出各种蛋白治愈艾滋病，这些蛋白与病毒RNA组装成完整的病毒颗粒，即HIV病毒。随后，病毒颗粒会释放入血并感染其他的健康细胞，这就是HIV的一个生命周期。
但是并不是所有的前病毒都携带完整的HIV基因信息。在感染者体内还存在大量的缺陷型前病毒，这些前病毒可以视作HIV的“残疾版”，它们可以表达出HIV的部分蛋白或核酸，但无法组装成完整的病毒颗粒，因此常被认为是无害的。
近年来的研究逐渐意识到，缺陷型前病毒具有帮助HIV逃避免疫攻击的作用。这些缺陷型前病毒会产生HIV的部分组成成分，人体免疫系统会被这部分蛋白或核酸激活，进而对其进行攻击。
然而，完整型HIV前病毒才是免疫系统真正的敌人，但免疫系统受到缺陷型前病毒的引诱，无法集中火力攻击完整的病毒颗粒。完整型和缺陷型前病毒的调虎离山之计帮助HIV顺利躲避人体免疫系统，并得以迅速复制扩散。
尽管在精英群体中，完整型前病毒和缺陷型前病毒也同样存在，但它们在宿主基因组中的整合位点却与众不同，从而给免疫系统发挥正常抗病毒功能带来转机。
研究人员发现在精英群体里，HIV对体液免疫和细胞免疫的免疫逃逸突变比普通人群低，这也就说明免疫系统可以发挥更强的抗HIV作用。但为什么HIV在这些群体的免疫逃逸突变受到了限制仍然是个谜团。
doi: 10.1126/scitranslmed.abl4097.
进一步研究发现，这些群体中的完整型前病毒倾向于整合到宿主特殊的染色质区域，这部分区域的复制活性很低，结果就是导致前病毒的复制水平也相应降低。这可以解释精英群体中病毒含量很低的现象。
研究人员认为这种特征是由免疫压力所致的。精英群体的免疫系统可以识别活性很高的前病毒，进而进攻并淘汰这些活跃的前病毒。而整合到不易复制区域的前病毒由于其活性较低，也不易被免疫系统发现，因此留存了下来。
普通人群感染HIV后，机体的免疫应答处于中等水平，这种水平无法真正消除前病毒，反而会促进各种有利于HIV的突变发生。精英群体的免疫应答则是高水平的，它可以在前病毒还未出现突变之前就将其消灭，只有潜伏在低活性区域的前病毒才可能生存。
doi: 10.1126/scitranslmed.abl4097.
矛盾之处在于，这些潜伏的完整型前病毒，由于它们在染色质中的特殊位置，只能微弱地分泌病毒抗原，这不足以刺激机体产生足够强的免疫应答。
进一步的研究发现，精英群体的这种高水平免疫应答离不开缺陷型前病毒的帮助。这些缺陷型前病毒就像练兵场一样，不断产生病毒的部分抗原物质，刺激免疫系统一直处于高度警戒状态。
由此可见，在普通感染者中帮助HIV逃避免疫追杀的缺陷型前病毒，在精英群体里反而成为免疫系统的战友。接下来的研究是要探明精英群体为什么比普通感染者的免疫应答水平更高。
doi: 10.1126/scitranslmed.abl4097.
而缺陷型前病毒在精英群体中的角色正如疫苗一样，这给HIV疫苗开发提供了新的方向。如果疫苗也可以整合到宿主染色质中，并稳定表达抗原物质，刺激机体产生高活性的抗病毒免疫应答，或许就可以发挥良好的抵御感染的作用。
40年来，HIV感染从不治之症逐渐变成了可防可控的慢性疾病。展望未来，期待下一个40年，HIV的防治能出现更多的突破。
参考文献
Lian XD, et al. Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers. Sci Transl Med, 2021, 13(624): eabl4097. doi: 10.1126/scitranslmed.abl4097.
撰文 | 官水木
整理 | Swagpp
