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1. HIV感染≠艾滋病。及时诊断，及时治疗能够有效地控制病毒感染。
2. 高效抗逆转录病毒疗法(high active
antiretroviral therapy, HAART)，暴露前预防治疗(Pre-exposure
prophylaxis, PrEP)以及暴露后阻断治疗(post-exposure
prophylaxis, PEP)使用的药物组合针对了艾滋病病毒感染人体细胞的各个步骤，由于功能侧重而略有不同。
3. 治愈艾滋病，关键在于清除所有已被感染的宿主细胞(virus reservoirs)。
前言
最近在网络上，几则“在高危性行为暴露HIV病毒后通过暴露后阻断疗法成功降低感染风险”的帖子在微博，知乎上被讨论的很多。相信每个看过的人都会对HIV暴露后惊心动魄的72小时内搜寻阻断药的过程印象深刻。 那么为什么阻断药需要及早服用？PEP疗法的原理又是什么？
对于HIV病毒感染的治疗方法，
ART/HAART/PrEP/PEP等等各种专业名词层出不穷， 是不是常常让人看花了眼？莫慌张，万变不离其宗，这些疗法本质上都是抑制病毒在体内的复制和传播的过程。本文将从HIV病毒感染机制以及各种抗病毒药物机理的角度出发， 介绍针对HIV感染都有哪些疗法，以及它们的各自适用范围。
一、HIV/AIDS疫情现状
据世界卫生组织估计，在2015年全球共有近三千七百万HIV病毒携带者 (图1) [2], [3]。在中国， 根据中国疾控中心 《2015年中国艾滋病防治进展报告》[4]，在2014年全国范围内共有501000例HIV病毒携带者，这其中包括205000例发展到“艾滋”阶段，并且除此之外有159000例死亡。
HIV病毒[1]
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染, 如果不接受有效的治疗，会最终导致人类活动性免疫综合征，也就是我们常说的艾滋病(AIDS)。 虽然关于HIV与AIDS艾滋病的介绍很多，但是可能不少人的印象还停留在电影电视里的“不治之症” …事实上在联合抗病毒疗法HAART的使用之后，我们已经能够很有效地控制HIV病毒感染者体内的病毒水平，从而极大的延长了患者的寿命，使HIV病毒感染成为一种可以控制的“慢性病”。HIV感染不等于艾滋病，也早已不是“世界末日”，无谓恐艾没有必要。虽说是“慢性病”， 但是到目前为止，并没有针对HIV病毒感染 行之有效的疫苗以及完全清除病毒的治疗方法。一旦感染，也就意味着终生服药，所以最好的办法当然还是预防感染了。
图1. 2015年世界范围内艾滋病病毒携带者预计人数地区分布[3]
二、HIV感染机制及疾病分级
要了解对抗HIV病毒的方法治愈艾滋病，首先要弄清楚HIV病毒感染人体后究竟发生了什么。 HIV病毒进入人体后会攻击人体的免疫细胞(以CD4 T淋巴细胞为主，也包括巨噬细胞macrophage)从而造成宿主免疫系统的缺陷，最终导致并发感染也就是 “艾滋病”阶段。 CD4 T 细胞也叫做辅助T 细胞，是获得性免疫系统的枢纽，可以将其看成是免疫系统中“运筹帷幄”调控其他细胞的主将。在CD4 T细胞的帮助下，B细胞能够更好的“制造”抗体，其他免疫细胞也能够更好的发挥其功能。如果不接受治疗疾病发展到晚期也就是艾滋病阶段，由于CD4细胞被HIV病毒杀伤（也许也包括巨噬细胞macrophage），机体的免疫系统功能缺失，导致各种正常情况下能够被免疫系统消灭的稀奇古怪的细菌病毒都能感染人体（机会性感染，opportunistic
infection），最终导致死亡。因此对于HIV感染后疾病发展的分级主要是根据感染后CD4 T细胞的数目以及患者的年龄而决定的（表1，来源美国CDC HIV感染分级[5]）。总共分为三个阶段治愈艾滋病，其中阶段3（stage 3）对应着艾滋病阶段，从表1中可以看到对于6岁以上及成人而言，判断是否到艾滋病阶段的依据是CD4 T 细胞数少于200 或者临床观察到机会性感染的病症。
表1：
HIV感染分级（根据CD4 T细胞数和百分比，以不同年龄段划分）[5]
三、HIV感染机制及药物机理
HIV病毒是一种逆转录病毒。何谓逆转录病毒呢？简单来说，人啊猫啊狗啊花花草草啊细菌啊都遵循一套遗传信息传递的中心法则[6]。对了，就是那个高中生物课上老师让你背过的中心法则，DNA«RNA®蛋白质（图2）。
图2 中心法则[6]
其中绝大多数生物都是通过DNA为模板合成RNA的过程我们称之为转录。当然，生物学的世界里总有几个不合群的，逆转录病毒就背道而行。包括HIV病毒在内的逆转录病毒它们的遗传物质是RNA，所以在感染的过程中，RNA需要首先逆转录成DNA。其实这也没啥，逆就逆吧。问题在于HIV病毒逆转录了之后还有一个整合（integration）的步骤。在这个步骤中这些病毒的遗传物质被插入到了被感染细胞的基因组中。只要这个细胞还活着，就能继续产生新的病毒。于是要清除病毒感染就需要清除所有被感染的细胞。前文提到HIV病毒在人体内主要感染CD4 T细胞。为什么这病毒这么专一呢？这是CD4 T细胞比较好欺负吗？其实是因为CD4 T 细胞膜表面的携带了一种蛋白质，也就是CD4。而HIV病毒的衣壳蛋白Env能够识别T细胞表面的CD4从而感染细胞（图3）[7]。详细的过程见图注在这里就不多赘言。重要的是科学家们在了解了这些过程之后设计了针对这些步骤的药物来阻止HIV病毒的复制。
图3 Hiv病毒进入人体CD4 T细胞的机理及药物靶点示意图[7]。①HIV病毒衣壳蛋白Env识别CD4受体；②在CD4受体和CCR5的协助下病毒衣壳与细胞膜融合；③病毒释放RNA遗传物质；④RNA逆转录；⑤逆转录的cDNA被运输进细胞核；⑥病毒基因整合到宿主细胞基因组中；⑦病毒基因在细胞核中转录；⑧转录后的RNA被运输出细胞核；⑨RNA在细胞质中翻译出病毒蛋白；⑩新合成的病毒遗传物质RNA以病毒蛋白质组装成新的病毒；⑪⑫⑬新合成的病毒被释放出细胞并且转变成成熟的具有感染能力的新病毒。感染新的细胞，进入下一个轮回。
抗HIV的药物（抗逆转录病毒药物）的种类很多，但根据其作用机理被分为了这样六大类：
· 逆转录酶抑制剂(Nucleoside
reverse transcriptase inhibitors, NRTIs and Non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NNRTIs：这两类药都是针对HIV病毒的逆转录过程（图3步骤4）。使病毒遗传物质RNA无法逆转录为DNA，因此避免新的感染。（也就是说一旦细胞已经感染，这类药物理论上无法阻止新病毒的产生），例如emtricitabine,
tenofovir disoproxil fumarate,
efavirenz.
· 蛋白酶抑制剂(Protease
inhibitors, PIs)：抑制成熟病毒的合成（图3步骤13）。可以抑制病毒在已经感染的细胞中的合成，例如atazanavir,
nelfinavir.
· 整合酶抑制剂(Integrase
inhibitors, INSTIs)：抑制病毒基因组整合进感染细胞的基因组中（图3步骤13），例如dolutegravir，elvitegravir.
· 融合抑制剂Fusion
inhibitors (FIs)：阻止HIV病毒与CD4
细胞的融合（图3步骤2），例如enfuvirtide.
· Chemokine receptor antagonists (CCR5
antagonists) CCR5受体拮抗剂：CCR5是辅助HIV病毒进入CD4
T 细胞的受体。阻止HIV病毒与CD4
细胞的融合（图3步骤2）。
四、“鸡尾酒”疗法，暴露前预防治疗，以及暴露后阻断治疗
1. “鸡尾酒”疗法HAART
我们知道滥用抗生素会让细菌产生耐药性，这是 因为有一部分细菌会突变产生耐药性，而在使用抗生素的过程中这些细菌由于不会被抗生素杀灭于是被筛选出来。抗HIV病毒药物也是类似的道理，如果单个使用一种抗病毒药物，会使病毒更容易产生针对这种药物靶点的突变，从而产生耐药性。而“鸡尾酒”疗法将之前提到的多种抗病毒药物进行组合，而这些药物针对了HIV病毒感染中的不同步骤， 让病毒“躲得过初一躲不过十五”。这也就是大名鼎鼎的“鸡尾酒”疗法HAART的原理了。HAART的使用范围是被确诊为HIV感染的病毒携带者。在及时治疗的情况下，HAART能够将血浆内病毒水平压制在检测范围（detection
level）以下。然而病人体内的病毒水平很低，却并不代表病毒从体内被完全清除了。一旦停药，病毒又会卷土重来（virus
rebound）。因此，对于已经感染HIV的人来说，遵医嘱按时吃药不私自停药很关键。如果你想了解关于抗逆转录病毒药物治疗更详细的中文相关信息，在这里推荐WHO的《使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染的综合指南》[8]。
HIV感染为何如此难以治愈？HAART既然能够控制病毒水平，为什么一旦停药，病毒又会卷土重来？ 这要从病毒感染在体内的方式以及感染的细胞说起了。前面介绍了用于HAART治疗方案其中药物的作用机理，这些药物可以很好的抑制新的病毒的产生。然而，如前所述，HIV病毒进入人体后感染CD4 T 细胞会整合进被感染细胞的基因组中。对于这些已经被感染的细胞，HAART的作用就比较有限了。因为除了Protease
Inhibitors能够抑制被感染细胞产生新的病毒之外，其他的药物都作用于细胞被感染之前（图3）。而在这里面被感染的细胞中，有一部分是普通T细胞，感染着感染着自己就挂了（被病毒干掉了或者自己寿命到了）。这部分T细胞的损失，会对免疫系统造成损失，但是在HAART的作用下，病毒无法感染新的细胞。挂了也就挂了吧。问题在于还有一部被感染的二逼 CD4 T 细胞，它不肯死啊！（所谓的viral
reservoirs, 实在是每个HIV研究者的心头恨）一旦感染上了，就跑到各种组织器官里待着，产生新的病毒，长的（表型phenotype）还跟其他正常的CD4 T 细胞一样。用药的情况下，病毒的产生被抑制，可能在血浆中什么病毒也找不到（低于检测范围）。可是一旦停药，这些reservoirs细胞又会继续产生新的病毒，又感染新的细胞。因此要想治愈HIV病毒感染，就得清除掉体内每一个被感染的细胞。而这些细胞分布在各种组织器官的深处，现在又没有很好的办法将这些reservoirs与其他的正常细胞区分开来。所以一旦感染，终生服药。
因此HAART虽好，可需千日防贼。对于HIV感染最好解决办法当然还是防患于未然了。关于如何减少HIV暴露风险的物理方法介绍很多，建议参考WHO以及CDC关于HIV/AIDS的网站。下面介绍下最近在网上讨论的比较热的PEP以及它的小伙伴PrEP。其实PrEP与PEP并不是科学家们另外发明了什么针对HIV的灵丹妙药，实质上仍旧是之前介绍的六大类抗逆转录病毒药物不同剂量的组合。
2. 暴露前预防治疗(Pre-exposure prophylaxis, PrEP)
先说预防，假设你并没有感染HIV病毒，但是你知道你的性伴侣是HIV阳性，或者你知道你有很高的暴露HIV病毒的风险。怎么办？第一件事，进行性行为时使用良好的保护措施（避孕套）Use
condoms! Use condoms! Use condoms! 其次，到医院进行定期检查。除此之外，还有没有什么办法能够进一步减少风险？ 有，PrEP能够帮到你。每天服用PrEP药物能够减少超过90%的通过性行为感染HIV病毒 的可能。根据美国CDC公布的指南，成年人的用药推荐为每天服用tenofovir
disoproxil fumarate (TDF) 300 mg 以及emtricitabine (FTC) 200 mg[9]。 （这里仅摘取CDC指南的内容，笔者并非HIV临床治疗工作人员，具体用药请遵医嘱。）
3. 暴露后阻断治疗(post-exposure prophylaxis, PEP)
假如，我是说假如，你最近与一位HIV病毒携带者发生了无保护性行为， 你确信你暴露给了HIV病毒。怎么办？首先，根据现有的数据，单次暴露感染的机会应该是很低的（远在1%以下[10]）。但是除了赌人品，你还有别的补救的办法！PEP！还记得之前说的所说的病毒reservoirs吗？你现在争分夺秒的时间，就是为了抢在它们感染上HIV病毒之前，确切地说是病毒的遗传物质RNA被整合进这些细胞的基因组中之前，因为一旦HIV病毒感染的reservoirs细胞形成，HAART也没有办法帮你清除掉这些细胞了。因此PEP治疗的推荐范围在暴露事件发生后的72小时以内，并且越快越好。而72小时以后，根据现有的证据表明，感染可能已经建立了[11], [12]。盲目服药也没有作用了。
根据美国CDC公布的指南, PEP对于除此次暴露以外健康的成年人的治疗方案包括30天疗程的每天一次disoproxil
fumarate (tenofovir DF or TDF) (300 mg) 和emtricitabine
(200 mg) 加上每天两次raltegravir (RAL) 400 mg 或者每天一次dolutegravir
(DTG) 50 mg (“The preferred regimen for otherwise healthy adults and
adolescents: tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF or TDF) (300 mg) with
emtricitabine (200 mg) once daily plus raltegravir (RAL) 400 mg twice daily or
dolutegravir (DTG) 50 mg daily.”) [11]. 并且在用药前有条件的情况下进行HIV病毒检测。（这里仅摘取美国CDC指南的内容，笔者并非HIV临床治疗工作人员，具体用药请遵医嘱。）
参考文献
[1] “HIV: Cell Press.” [Online]. Available:
cell.com/pictureshow/hiv. [Accessed: 11-Jun-2017].
[2] “WHO |
Prevent HIV, test and treat all - WHO support for country impact,” WHO,
2017.
[3] “WHO |
Global Health Observatory | Map Gallery.” [Online]. Available:
gamapserver.who.int/mapLibrary/app/searchResults.aspx. [Accessed:
04-Jun-2017].
[4] UNAIDS,
“2015 China AIDS response progress report,” no. May, pp. 1–26, 2015.
[5] “Terms,
Definitions, and Calculations | Surveillance Overview | Statistics Center |
HIV/AIDS | CDC.” [Online]. Available:
cdc.gov/hiv/statistics/surveillance/terms.html. [Accessed:
06-Jun-2017].
[6] “维基百科：中心法则.” [Online]. Available:
zh.wikipedia.org/wiki/中心法則.
[7] A. Engelman
and P. Cherepanov, “The structural biology of HIV-1: mechanistic and
therapeutic insights,” Nat. Rev. Microbiol., vol. 10, no. 4, pp. 279–290,
Mar. 2012.
[8] WHO,
“Consolidated guidelines on general HIV care and the use of antiretroviral
drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public,”
2013.
[9] Centers for
Disease Control and Prevention, “Preexposure Prophylaxis for the Prevention of
HIV Infection in the United States – 2014 Clinical Practice Guideline,” Mmwr,
pp. 1–67, 2014.
[10] M.-C. Boily et
al., “Heterosexual risk of HIV-1 infection per sexual act: systematic
review and meta-analysis of observational studies.,” Lancet. Infect. Dis.,
vol. 9, no. 2, pp. 118–29, Feb. 2009.
[11] H. Services,
“Announcement: Updated Guidelines for Antiretroviral Postexposure Prophylaxis
after Sexual, Injection-Drug Use, or Other Nonoccupational Exposure to HIV -
United States, 2016.,” MMWR. Morb. Mortal. Wkly. Rep., vol. 65, no. 17,
p. 458, May 2016.
[12] J. B. Whitney
et al., “Rapid seeding of the viral reservoir prior to SIV viraemia in
rhesus monkeys,” Nature, vol. 512, no. 7512, pp. 74–77, 2014.
作者简介
何子渊，杜兰大学灵长类研究中心在读博士生，从事猿猴免疫缺陷病毒(SIV)感染以及相关免疫学研究。没事打打球健健身到处走走转转。科研是科研，生活是生活。邮箱neal.hzy@gmail.com，欢迎交流。
审稿：王远馨，李长甫
