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抗逆转录病毒治疗（ART）的推广应用使艾滋病得到了有效控制，延长了HIV患者的平均预期寿命治愈艾滋病，但药物治疗仅能抑制病毒复制，潜伏在病毒储存库中的病毒却很难被清除，病毒储存库是HIV感染功能性治愈最主要的障碍。近日，APACC和IAS大会相继召开，带来了HIV病毒储存库的相关研究进展，一起来先睹为快！
01聚乙二醇干扰素-α-2a联合利巴韦林治疗可能会增加HIV-1/HCV共感染患者的HIV-1储存库[1]聚乙二醇干扰素-α-2a（IFN-α-2a）和利巴韦林治疗对HIV-1/HCV共感染患者的细胞相关HIV-1 DNA的影响目前尚不清楚。病毒生长试验（VOA）可能是迄今为止最可靠的HIV-1储存库测量方法。一项由中国广州市第八人民医院、中山大学中山医学院开展的临床研究显示，IFN-α-2a联合利巴韦林（PR方案）治疗可能会增加HIV-1/HCV共感染患者的HIV-1储存库。
研究共纳入了21例接受ART治疗超过1年、CD4+细胞计数＞200细胞/μl且HIV-1 RNA低于20拷贝/ml的HIV-1/HCV共感染患者，其中14例为男性，中位年龄为40岁。所有患者接受PR方案治疗。并在0、12周、24周、48周和72周进行随访，收集所有患者的外周血单核细胞进行检测细胞相关HIV-1 DNA水平，随机选择6位患者通过VOA分析HIV-1储存库的复制能力。24周HCV RNA水平降低至检测下限的患者停止PR方案，并认为获得了持续病毒学应答（SVR）。分析结果显示：
接受PR方案治疗的患者SVR 24周为61.9%，PR治疗期间CD4+细胞计数显著降低（12周p=0.005；24周p=0.014），并在后续恢复至治疗前水平（p＞0.05）。CD4+/CD8+ 比值随时间增加，在第 48 周增加至最大峰值（P=0.012），但随后降至治疗前水平（P > 0.05）；
在接受IFN-α-2a治疗的前24周内治愈艾滋病，细胞相关HIV-1 DNA 和具有复制能力的HIV-1基因组水平均保持平稳（P均> 0.05）；
具有复制能力的HIV-1基因组水平在PR方案治疗结束时（即48周）增加（但无统计学差异，P = 0.053），然后在完成PR方案治疗后24周降至治疗前水平（P > 0.05 )。此外，尽管变化幅度较小，但细胞相关 HIV-1 DNA 水平的变化趋势与具有复制能力的HIV-1基因组的变化趋势一致。
02早期启动ART治疗可使酪氨酸激酶抑制剂诱导的HIV-1外周储存库减小[2]
研究表明，早期启动联合抗逆转录病毒疗法（cART）治疗可能限制HIV储存库的大小，并使治疗中止后仍可实现持续病毒抑制（SVS）。今年IAS大会上，M.A. Diallo报道了一项最新研究，探讨了年龄、SVS和早期启动cART对垂直感染HIV的儿童和青少年细胞储存库的大小和动态变化的影响。
研究纳入55例EPIC4队列的儿童受试者，平均进行18个月的前瞻性随访，并根据年龄（无论患者年龄，与一过性病毒血症组和SVS组患者相比，未达到SVS组受试者的ICF水平最高（p
在SVS受试者中，病毒库大小保持稳定（中位斜率为0.00，IQR=-0.23-0.03），在一过性病毒血症受试者中病毒库大小变化最大（中位斜率为-0.44，IQR=-0.85-0.00）；
ICF水平与SVS所致累积寿命呈负相关（p研究结果表明，在早期开始cART并达到SVS的经垂直感染HIV的儿童和青少年中，诱导性病毒储存库减小。并且，随着时间推移，一过性病毒血症影响储存库大小的变化，从而证实这些一过性病毒生产高峰的生物学和潜在的临床意义。
03通过螺内酯降解XPB可防止潜伏期HIV-1再激活[3]
HIV转录抑制剂在block-and-lock疗法中具有巨大的潜力。block-and-lock疗法旨在通过阻断HIV再激活和锁定病毒库来实现治愈。HIV更倾向于整合到宿主DNA的活性转录区域，这提示整合酶抑制剂有助于锁定HIV储存库。有研究者利用整合酶抑制剂( LDGEF/p75 inhibitors，LEDGINs )抑制HIV整合酶与LEDGF/p75宿主辅助因子相互作用，重新靶向HIV整合，使原病毒即使使用潜伏逆转剂(LRAs )也更难再激活（如下图）[4]。
但是，目前临床上还没有HIV转录抑制剂。HIV的转录需要在HIV启动子处组装细胞转录因子。TFⅡH通用转录因子通过开放转录起始位点周围的DNA链和磷酸化C端结构域来促进RNA聚合酶Ⅱ( RNAPII )的激活，从而促进转录起始。螺内酯(SP )是醛固酮拮抗剂，在体外可引起TFⅡH的XPB亚基蛋白酶体降解，同时阻断HIV的转录。研究者在HIV-1潜伏期的原代和细胞系模型中研究了SP的再活化作用。
block-and-lock疗法机制[4]
从HIV感染者中分离的HIV潜伏期和原代CD4+T细胞，用10uM SP处理，可使XPB最大程度降解。L. Mori等探究了ART对残余病毒转录的影响、RNAPII在HIV基因组中的募集、潜伏期再激活以及对细胞转录的整体影响。结果如下：
SP通过减少RNAPII募集到HIV-1基因组而快速、选择性地抑制HIV-1转录；
虽然SP单一用药可强烈抑制HIV的转录，但SP长期预处理在SP治疗中断时不会导致对HIV的表观遗传抑制，因为当XPB再次出现时，病毒会迅速反弹；
潜伏逆转剂刺激细胞后，SP在细胞系模型和从HIV感染者中分离的静息CD4+T细胞中均可抑制潜伏期HIV再激活。
从上述结果，我们可得出结论：XPB在HIV转录调控中起到关键作用，是一种新型block-and-lock治疗靶点。SP与其他潜伏促进剂联用可减少ART作用下潜伏病毒库的残余病毒转录，并使病毒库永久表观遗传沉默。
总结HIV抗病毒治疗已经取得巨大进步，但功能性治愈仍面临巨大的挑战，最大的难点在于无处不在的病毒储存库，HIV储存库的清除是实现艾滋病治愈的关键。今年的APACC和IAS大会给出了多项前沿研究结果，我们相信这些研究将为实现艾滋病的功能性治愈提供多种思路。
