2019年8月19日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延艾滋病感染者，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。
鉴于HIV感染会破坏人体的免疫系统，不难想象，HIV感染者会遭受一系列并发症。基于此，生物谷小编对过去几年这方面的研究进展进行一番梳理，以飨读者。
1.Ann Intern Med：HIV会增加癌症风险，但是长期抑制病毒可以降低老年患者患癌风险
doi:10.7326/M16-2094
尽管可以长期抑制病毒的早期、持续的抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）可以在一定程度上帮助防止AIDS诱发的癌症以及不是由AIDS诱发的癌症发生。但是根据一项最新发表在《Annals of Internal Medicine》的研究，采用药物长期抑制病毒的病人的患癌风险仍然高于未感染人群，这是第一项探索长期病毒抑制产生的效应以及对预防老年HIV感染者患癌的影响的研究。
感染人细胞的HIV，图片来自NIH。
来自斯坦福人类健康科学中心的研究人员比较了1999-2015年间42441名HIV阳性老兵与104712名人口统计学上相匹配的非HIV感染者的癌症患病率，以此确定长期抑制病毒是否可以降低患癌风险。他们发现对于所有癌症、AIDS诱发的癌症或者AIDS无关的癌症而言，病毒未被抑制的病人患癌风险最高，其次是早期抑制的病人，长期抑制的病人，而患癌风险最低的是未感染的人群。
2.Clin Infect Dis：早期的HIV疗法或能有效避免感染者大脑发生萎缩
doi:10.1093/cid/ciy362
自从上世纪90年代以来，和HIV相关的信息在很大程度上已经从新闻头条中消失了，截至2016年底，全球有3670万人感染了HIV，然而却仅有53%的患者有条件得到治疗，近日，一项刊登在国际杂志Clinical Infectious Diseases上的研究报告中艾滋病感染者，来自蒙特利尔神经学研究所等机构的科学家们通过研究阐明了如果没有接受抗逆转录病毒疗法，机体暴露HIV后所出现的后果。
如今科学家们都知道，HIV的感染会导致大脑某些区域的体积及大脑皮层厚度下降，但研究人员并不清楚这些改变何时会开始，以及组合性抗逆转录病毒疗法（cART，combination antiretroviral therapy）在阻断或减缓这种改变进展上所扮演的关键角色；为了回答这些问题，研究人员通过联合研究，对来自加州大学旧金山分校感染不超过一年的65名HIV感染者进行磁共振成像（MRI）分析。
随后研究人员将上述感染者的MRI数据与19名HIV阴性参与者以及感染至少3年的16名HIV阳性患者的相关数据进行对比分析，结果发现，感染后未进行治疗的持续时间越长，个体大脑多个区域的容量就会越小，而且大脑皮层也越来越薄。而一旦cART疗法开始，个体大脑这些区域容量的改变就会停止，而且其大脑中额颞叶区域的皮层厚度也会略微增加。相关研究结果强调了对HIV感染者进行早期诊断的必要性，同时及时进行cART治疗就有可能避免感染者的神经性损伤。
3.Nat Commun：科学家阐明HIV相关痴呆症发生的分子机制
doi:10.1038/s41467-017-01795-8
近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国西北大学的研究人员通过研究首次鉴别除了引发HIV患者神经变性的分子过程，同时研究人员成功抑制了该病变过程。
HIV并不会感染神经元，因为病毒并没有合适的受体，长期以来研究人员一直知道β淀粉样蛋白的水平会发生升高，但并不知道为何这种蛋白会过量产生以应对感染。这项研究中研究人员Naghavi及其同事就进行了一项大规模的实验寻找细胞中蛋白和Gag蛋白（HIV的重要蛋白）之间的相互作用关联，很多蛋白能够结合Gag，但其中有一种蛋白特别突出，即膜相关的淀粉样蛋白前体（app）能够被加工来制造具有毒性的β淀粉样蛋白。
研究者说道，我们都知道，APP是β淀粉样蛋白的前体，因此我们想要寻找APP，同时还在感染的巨噬细胞和小神经胶质细胞中发现APP转化成为β淀粉样蛋白的水平会增加。巨噬细胞和小神经胶质细胞是HIV能够感染的两类非神经性的大脑细胞，在这些细胞中，APP能干扰HIV的感染，而作为回应，HIV也会试图绕过这一障碍。在巨噬细胞和小神经胶质细胞感染期间，HIV的Gag蛋白会促进app的加工，从而降低细胞接收的耐受性，而这对于产生毒性β淀粉样蛋白或许具有一定的副作用。
图片来自CC0 Public Domain。
当药物阻断APP加工时，其就会降低β淀粉样蛋白的水平，并增加APP的水平，最后产生综合性效应，即降低神经变性的水平，同时维持APP原有的阻断感染的能力。这项研究中研究人员阐明了如何利用药物来阻断HIV的复制以及治疗HIV相关的痴呆症，后期他们还想通过研究阐明是否app会影响其它嗜神经性病毒的复制，比如寨卡病毒或巨细胞病毒等。然而将相关的研究结果转化成为能在患者机体中发挥作用的药物，或许还有很长一段路要走，具有期望效应的化合物或许对于人类机体有一定毒性，因此寻找一种能够调节γ分泌酶的无毒药物或许是研究人员下一阶段需要研究的重点。
4.Front Neuroanat：HIV感染似乎会伤害儿童的大脑发育
doi:10.3389/fnana.2017.00088
一项新的研究表明HIV感染会改变年轻儿童的大脑发育，即便他们在生命早期接受抗逆转录病毒治疗（ART），也是如此。接触过HIV但未被它感染的儿童的大脑发育似乎也持续地发生变化。相关研究结果于2017年9月28日发表在Frontiers in Neuroanatomy期刊上，论文标题为“White Matter Abnormalities in Children with HIV Infection and Exposure”。
这些研究人员利用一种先进的被称作弥散张量成像（diffusion tensor imaging）的磁共振成像技术，研究了一种被称作白质的大脑组织在65名HIV阳性的7岁大儿童和46名HIV阴性的7岁大儿童之间的差别。白质在不同大脑区域之间传递信息的过程中起着至关重要的作用。最新的研究证实某些神经束在HIV感染的儿童和未感染的儿童之间持续地存在着微观结构上的差异。
5.PLoS Pathog：HIV感染者为何普遍遭受神经认知障碍？
doi:10.1371/journal.ppat.1006360
在一项新的研究中，加拿大阿尔伯塔大学认为他们如今更加清晰地了解HIV感染者为何如此普遍地遭受痴呆和其他的神经认知障碍。
这些研究人员比较了10名没有神经症状的HIV感染者的大脑组织和20名遭受HIV相关神经认知障碍（HIV-associated neurocognitive disorder, HAND）的大脑组织，结果发现HAND患者具有较高水平的影响过氧化物酶体产生所需的蛋白表达的微RNA（microRNAs, miRNA）。过氧物酶体是一种亚细胞结构。据预测，一小部分上调表达的miRNA（miR-500a-5p, miR-34c-3p, miR-93-3p and miR-381-3p）靶向过氧化物酶体生物发生因子PEX2、PEX7、PEX11B和PEX13。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“MicroRNAs upregulated during HIV infection target peroxisome biogenesis factors: Implications for virus biology, disease mechanisms and neuropathology”。
图片来自CDC/C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus. CC BY 0。
论文通信作者、阿尔伯塔大学医学与牙科学院细胞生物学教授、加拿大RNA病毒与宿主相互作用首席研究员Tom Hobman说，“许多至关重要的过氧化物酶体蛋白对大脑发育和功能是非常重要的，但在HIV感染者大脑中几乎不存在。”
6.Brain Connect：重磅！科学家发现HIV感染或影响机体大脑的连接性及认知表现
doi:10.1089/brain.2016.0457
日前，一项发表于国际杂志Brain Connectivity上的研究报告中，来自密苏里大学等研究机构的科学家通过研究发现，相比HIV阴性的年轻人而言，进行有限疗法或无任何治疗历史的HIV阳性年轻人的整个大脑结构网络往往会出现严重干扰，而且其大脑神经连接强度和效率也较差，同时这些个体的认知能力也会明显下降；随着大脑结构组织异常性的增加，HIV阳性个体的学习能力以及回忆测试的表现也会变得越来越差。
在这项题为“Topological Organization of Whole-Brain White Matter in HIV Infection”的研究报告中，研究者描述了他们的最新研究发现，即此前没有进行治疗的HIV阳性年轻人的大脑连接往往会出现混乱的状况；此外研究者还发现，个体的认知表现往往和大脑连接性的改变存在功能性的关联性。
研究者Laurie Baker表示，这项研究中，我们利用磁共振成像（MRI）对参与者大脑中的白质以及整个大脑网络结构进行了组织结构的评估，从而确定了在解剖学上的大脑连接性或许能够作为一种有用且非侵入性的生物标志物来指示HIV感染者大脑中白质的破坏情况。
7.AJP：为何HIV感染者患肺结核的风险会增加？
doi:10.1016/j.ajpath.2016.08.003
近日，来自瑞典林雪平大学的研究人员通过研究发现，HIV病毒能够通过影响机体免疫系统的中枢功能来增加结核分枝杆菌的致病能力，相关研究刊登于国际杂志the American Journal of Pathology上，该研究或可帮助解释为何HIV的感染会增加结核分枝杆菌的感染，进而导致活动性结核病的发展。
图片来自The Wistar Institute。
研究者Robert Blomgran指出，HIV阳性患者进展为活动性肺结核的风险是非HIV感染者的将近30倍，但从细胞层面来讲我们并不清楚其中所涉及的机制。这项研究中，研究人员深入剖析了机体树突细胞发生的特殊改变，树突细胞在机体免疫防御过程中扮演着重要的角色，其能够破坏结核杆菌及其它外来入侵的微生物，并且会将细菌组分展示在细胞表面，从而就会促进多种免疫细胞，比如T细胞去识别细菌的片段并且与其结合，随后树突细胞就会激活T细胞，最终就会增强杀灭结核杆菌的能力，因此树突细胞或许就会扮演一种先天性免疫反应和特异性免疫防御机制之间的桥梁。
文章中，研究者利用结核分枝杆菌和HIV病毒感染人类的树突细胞，他们发现，共感染能够降低树突细胞将外源性分子呈递给免疫防御系统的能力，相比树突细胞仅被结核杆菌感染而言，共感染还会导致结核分枝杆菌特异性T细胞的激活能力下降。此前研究中研究者深入研究阐明了为何HIV的感染会增加活动性肺结核的发病机制，如今研究者将研究重点转移到了揭示HIV病毒如何影响机体特异性或适应性的免疫反应，而在这一过程中T细胞似乎发挥着至关重要的作用。（生物谷 ）
