【Nature重磅】中和抗体，会是HIV治愈的新希望吗？
目前，HIV感染仍然无法治愈，是全球面临的重大公共卫生挑战。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）是有效的，但由于CD4+T细胞基因组中整合了稳定的潜伏性前病毒储存库，因此HIV感染者需要终生服药。
近年来，造血干细胞移植让人们看到了HIV治愈的希望，已经出现了“柏林病人”、“伦敦病人”、“纽约病人”等3例个案。由于CCR5-△32基因突变较罕见，科学家尝试通过基因编辑技术结合造血干细胞移植用于HIV治疗，目前仍处于研究阶段。
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除此以外艾滋病治愈，采用抗HIV抗体进行免疫治疗也是一种有潜力的HIV治愈方法。近日，Nature和Nature Medcine杂志相继发表了使用中和抗体治疗HIV的两项1期临床试验，均显示有积极效果。
【Nature】吉利德双抗疗法
4月13日艾滋病治愈，Nature杂志发表了题为“Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy”的论文。在该临床研究中，HIV感染者在有或没有ART的情况下，接受了GS-5423/GS-2872双抗疗法，部分患者获得了持续的病毒学抑制。
GS-5423/GS-2872是由Nussenzweig开发的HIV广泛中和抗体组合3BNC117＋10-1074，目前已被吉利德科学（Gilead Sciences）收购。
此次报道的是一项开放标签、1b期临床试验（NCT03526848），主要分为两个治疗组：
如下图所示，第1组的17例患者中，除了红框里的4例患者因病毒反弹需要早期重启ART，其余13例（76%）患者均在双抗疗法下获得长达20周的病毒学抑制。
第2组6例患者中，5例患者在停止双抗治疗和ART后1~2个月左右均发生病毒反弹，需要重启ART；而另1例患者（5216）始终接受ATR治疗。
上述患者都是在没有对抗体敏感性进行预筛查的情况下接受治疗的。研究人员试图进一步通过事后分析发现能够预测病毒反弹时间的因素，但没有得到明确结果。在其中一种抗体达到低于10μg/ml的浓度后，一名病毒抑制超过20周的受试者显示出病毒载量反弹。
一年后，在1接受所有7个剂量抗体组合的患者中，有2例（下图5106、5120）依然保持病毒学抑制，即获得长期病毒学缓解状态。
病毒库是HIV感染者无法停药的关键原因。研究人员进一步分析抗体疗法对病毒库的影响。结果显示，在双抗治疗六个月后，病毒库中完整的HIV前病毒有所减少，但缺陷型HIV前病毒没有变化。没有发现抗体治疗导致相应的CD4或者CD8激活。
该研究结果表明，GS-5423/GS-2872双抗疗法可以使部分患者获得长期、稳定的病毒学抑制；而且可以影响HIV宿主的病毒库变化。需要更多更大规模、更长随访的研究来确定抗体免疫疗法对HIV储存库的确切影响。
【Nat Med】AAV递送中和抗体
4月11日，Nature Medicine杂志在线发表了题为“Safety and tolerability of AAV8 delivery of a broadly neutralizing antibody in adults living with HIV: a phase 1, dose-escalation trial”的文章，探讨了AAV递送广泛中和抗体用于治疗HIV感染者。
这项由美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）领导的1期临床试验，采用的是AAV 病毒介导的基因治疗（AAV8-VRC07），这种重组双顺反子腺相关病毒（AAV8）载体可以编码有效的广泛中和HIV-1抗体VRC07的轻链和重链。
研究共招募了8名HIV感染者，这些感染者接受了至少3个月的ART治疗，然后给予肌肉注射AAV8-VRC07治疗，主要分为三个给药剂量：5×1010vg/kg、5×1011vg/kg、2.5×1012vg/kg。研究的主要终点是安全性和耐受性，并分析药动学和免疫原性。
结果显示，肌注AAV8-VRC07是安全的，且耐受性良好。只有在大剂量（2.5×1012vg/kg）时才会发生轻度的局部疼痛症状。
在1~3年随访期间，患者的CD4 T细胞计数或病毒载量未发生临床显著变化。8名患者在注射后第6周和第52周时，体内产生的广泛中和抗体均有增加，8名患者都产生了可测量的血清广泛中和抗体，其中有3名患者（下图，患者B、F、H）的最大抗体浓度超过1µg/ml。有4名患者（下图，患者A、B、C、E）的血清广泛中和抗体浓度在长达3年的随访中接近最大浓度并保持稳定。
体内产生的广泛中和抗体的中和活性与体外产生的活性相似。8名患者中有3名表现出针对VRC07 Fab部分的非独特性抗药物抗体（ADA）反应。这3名患者中有2名的ADA反应似乎降低了血清VRC07的产生。
该研究表明，AAV 载体可以在体内持久产生具有生物活性，诱导产生针对HIV-1的广泛中和抗体，可为抗击包括疟疾、新冠、艾滋病等各种传染性疾病增加新的有力工具，AAV递送技术在自身免疫疾病、癌症等其他领域也有研究应用。
▌参考文献：
1.Gaebler C, Nogueira L, Stoffel E, et al. Prolonged viral suppression with anti-HIV-1 antibody therapy [published online ahead of print, 2022 Apr 13]. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04597-1. doi:10.1038/s41586-022-04597-1
2.Casazza JP, Cale EM, Narpala S, et al. Safety and tolerability of AAV8 delivery of a broadly neutralizing antibody in adults living with HIV: a phase 1, dose-escalation trial [published online ahead of print, 2022 Apr 11]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01762-x. doi:10.1038/s41591-022-01762-x
