研究再次提示单抗联合疗法是彻底治愈艾滋病最有前景的方法之一
撰文 | 凌骏
来源 | “医学界”公众号
2022年6月1日，顶刊《自然》发表了一项关于艾滋病治疗的重磅研究。
试验中，作为常规抗逆转录病毒治疗 (ART) 的替代疗法，在联合使用两种广谱中和单克隆抗体后，最长达43周的时间内，感染者体内的HIV病毒水平得以控制且无反弹。
研究人员相信，未来艾滋病感染者可能无需每日进行ART治疗，只需低频率（如两年一次）的给药，或许再结合长效抗逆转录病毒药物，即可回归正常生活。
基于该研究，深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授告诉“医学界”，再次提示单抗联合疗法是彻底治愈艾滋病最有前景的方法之一，“目前很多研究都表明低频次使用单抗联合疗法，能有效维持病毒抑制，但停药后病毒多会反弹，通过进一步筛选并研发长效的单克隆抗体，有望改变这一局面。”
高水平艾滋病病毒抑制
最长达43周
40年后的今天，艾滋病早已不是“绝症”。
随着“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），即鸡尾酒疗法的问世，HIV感染者体内的病毒水平已可得到有效控制，甚至能达到临床指标上的“不具备传染性”，寿命接近常人。
但缺陷也同样明显。HIV感染者需每日、终身服药，依从性因人而异。一旦停药，体内病毒水平会迅速反弹。此外，药物终生使用可能会产生长期副作用，并为耐药病毒的出现创造了可能性。
此次研究人员进行了一项小型I期临床试验，测试了两种单克隆抗体，3BNC117和10-1074的联合治疗，它们分别针对不同的靶点，有望能带来“长效治疗”的突破。
试验分两部分，首先是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，涉及14名感染者。他们先接受了抗逆转录病毒疗法（ART)，随后停药并接受最长达8次的“单抗联合治疗”或安慰剂——首月2次，此后每月一次。
结果显示，除了一名感染者因担心病情，自己偷偷恢复了ART外，28周前另6名安慰剂受试者体内HIV水平都出现反弹，必须立即重启ART治疗，中位时间9.4周。
单抗联合治疗组7人均无需重启ART。其中5人表现出极高水平的HIV病毒血症抑制，效果最长达43周，即停止“单抗联合治疗”后19周。
但值得注意的是，试验第二部分研究人员另招募了5名HIV感染者，他们未接受过ART。开始“单抗联合治疗”后，只有2人实现了HIV病毒的完全抑制，维持时间平均41.7周。
进一步研究发现，另外3名病毒水平未得到控制的感染者，他们体内的HIV对两种单克隆抗体耐药。
同样的发现也出现在第一项试验中，虽然治疗组均无需重启ART治疗，但有2人在前8周内出现了病毒水平的部分反弹，这也是因为体内存在耐药性病毒。
研究人员指出，“这提示治疗的前提是给药前艾滋病治愈，感染者体内不能存在与对应单抗耐药的病毒。
能否最终实现艾滋病“临床治愈”？
这不是首次对联用3BNC117和10-1074治疗艾滋病进行研究。
早在2018年，美国洛克菲勒大学Nussenzweig教授团队就在Nature发表论文：停止ART后，使用该单抗组合能有效抑制HIV达15-30周（中位21周）。
“它们能在感染者体内抑制HIV数月，并可能产生预防和治疗艾滋病的新方法。”2020年，美国洛克菲勒大学在官网发文，该抗体组合已被美国一家大型跨国制药公司收购。
2022年4月13日艾滋病治愈，Nussenzweig教授及合作团队再次更新了研究进展，所有接受7次该单抗组合治疗的感染者，在停止注射后第21至48周内仍维持着病毒抑制。
卢洪洲教授告诉“医学界”，单抗治疗近年来在HIV预防和治疗领域已得到广泛研究和应用，在动物模型中被证明可抑制HIV-1感染长达数年。
“而最新研究的突破性意义在于，进一步证实了广谱中和单克隆抗体联合疗法能较长期在人体内抑制病毒水平，且表现出良好的安全性和耐受性，有望成为每日ART的替代方案。”卢洪洲教授说。
但结合此次的最新研究，卢洪洲教授表示，仍有一些问题亟待解决。
首先，单抗联合治疗需提前对感染者体内的HIV进行耐药性筛查，而针对单抗药物的敏感性测试对试验技术本身的要求较高，可能会限制这种疗法的普及应用。
“HIV病毒具有高频率的变异以及多种免疫逃逸策略，耐药性问题不可忽视，因此研发有效的超广谱中和抗体，并联合识别病毒不同靶点的单克隆抗体，也是未来能否大范围普及的关键。”卢洪洲教授称。
其次，研究提及虽有望极大减少用药频率（仅需1年2次），但在目前总计8次给药的疗程中，一旦彻底停药，病毒水平最终仍会反弹。
“能否彻底改变感染过程，即停药后长久抑制病毒，还需要通过增加前期疗程，延长后续随访时间来最终解决和评估。”研究人员称。
卢洪洲教授认为，在持续不接受ART的情况下，“长效单抗联合”能否帮助HIV感染者长期（如数年时间）抑制体内病毒，实现清除HIV病毒储存库已达到最终的“临床治愈”，仍需要更长期的临床数据来支持。
