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全球7930万艾滋病感染者,为什么只有4例“治愈”?

阅读数:            发布:2023-01-31

全球7930万艾滋病感染者,为什么只有4例“治愈”?

媒体滚动2022.08.0618:15

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今年以来,医疗届连续宣布了两起艾滋病“治愈”案例。但他们的治疗方法,和10多年来的前两起艾滋病“治愈”案例一样,都是通过移植手术,对身体内的血液进行了清扫替代。不同的是,这些年来,造血干细胞移植手术本身取得了重大进展。

治愈案例如此稀少,是因为手术条件极其苛刻,并且充满运气和冒险的成分。但手术的意义在于,为艾滋病治疗,从指标到治本,提供了一种可探索的思路。

文| 黄石

编辑|王海燕

一、CCR5 Δ32突变和“柏林病人”

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20世纪90年代初期,艾滋病刚刚开始在美国爆发时,科学家就发现,纽约有一小群男性同性恋群体,他们虽然多次和HIV携带者发生危险性行为,却从来没有感染 HIV。这一群男性被称为 EU,代表“暴露但未受到感染”(exposed uninfected)。

科学家通过基因测序,发现EU的一个共同点正是艾滋病治愈,一个叫 CCR5基因发生了突变,相比普通人,基因末端有32个片段消失了,称为CCR5 del32突变,简称CCR5 Δ32突变。这个基因是控制生成CCR5蛋白的,这种蛋白后来被证明是HIV病毒进入人体的主要受体。

不光如此,在进一步研究中,科学家还发现,如果一个人身体内的两个CCR5基因都发生了这种突变,就能彻底对HIV免疫。如果只有一个基因突变,另一个正常,就依然可能感染HIV,但几率比正常人低得多。在欧洲,约10%的人存在这种突变,除了影响艾滋病的感染几率,不会影响正常生活。

不过CCR5 Δ32突变带来的免疫功能是天生的,这一突变正式被应用到医疗当中,是10多年以后的事情了。2006年,德国柏林一家医院收治了一位急性骨髓性白血病人,名叫提摩西·布朗(Timothy Brown)。在医院里,布朗先接受了放疗,随后进行了骨髓移植手术。但布朗不光有白血病,还是一名同性恋,早在1995年就感染了HIV,此后一直靠药物控制病情。

因此,在给布朗寻找骨髓供体时,医生特意选择了带有CCR5Δ32的供体。一年后因为白血病复发,布朗再次接受了来自同一个捐赠者的骨髓移植。手术后,医生发现,不仅布朗的白血病得到了控制,布朗体内的HIV病毒也消失了,在不服用逆转录药物的情况下,体内的病毒量从每毫升10亿个下降到0。

经过多家机构的检测和确认后,布朗的治疗过程和结果,随后以“柏林病人”的代号,于2007年被刊登在著名的科学杂志《血液》(Blood)和《新英格兰医学期刊》(NEJM)上。不过,当时作者和报道都没敢使用“治愈”这个词。直到2011年,科学家们再次对布朗的血液进行化验,确认其体内的HIV病毒载量没有反弹,才正式把布朗称为“全世界第一例完全治愈的艾滋病病人”。

“柏林病人”提摩西·布朗

在布朗之后,2020年3月10日,《柳叶刀》(The Lancet)杂志报告了第二例艾滋病治愈案例“伦敦病人”。根据后来的媒体报道,“伦敦病人”名叫亚当·卡斯蒂列霍,2003年被诊断出感染艾滋病,2012年开始接受抗逆转录病毒药物治疗,同年晚些时候确诊淋巴癌。因为种种原因,2016年,卡斯蒂列霍才接受干细胞移植手术,其医疗团队同样为他选择了一位带有CCR5Δ32突变的干细胞捐赠者。

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手术后, 2017年10月,卡斯蒂列霍服用了最后一批抗逆转录病毒药物。17个月后,也就是2019年3月,医疗团队谨慎地宣布,卡斯蒂列霍的艾滋病得到了“缓解” (remission),可能摆脱了艾滋病病毒。到了2020年3月,也就是停药30个月后,医疗团队依然没有在卡斯蒂列霍的血液中检测到艾滋病毒。他被正式宣布为第二个艾滋病“治愈”(cure)案例。

第一和第二例艾滋病治愈案例,在时间间隔上显得相当漫长。不过今年以来,医疗界却连续报告了两例艾滋病治愈案例,分别是“纽约病人”和“希望之城”。因急性髓细胞性白血病(AML),两人分别在2016年和2019年接受了带有CCR5Δ32突变的异体造血干细胞移植,并在手术后一定时间,停止了针对艾滋病的药物治疗。此后在长时间内,两人体内都没有检测出感染HIV的迹象。

二、艾滋病“治愈”为什么这么难?

截止目前,全球累积艾滋病感染者7930万人,到2019年,超过3630万人死于艾滋病毒。当前,全世界仍有超过3840万人携带艾滋病毒,其中在接受药物治疗的超过2800万。众多长期服药的艾滋病患者,获得正常的预期寿命,提高生活质量,已不是难事,但为什么“治愈”艾滋病却如此艰难,迄今只有4例?这是艾滋病感染的特殊性决定的。

HIV病毒进入人体后,大部分病毒会立即开始复制,少部分则“躲”进某些特定细胞内,潜伏起来,形成持续性休眠的HIV病毒库(reservoir)。艾滋病患者通过长期服药,能够清除体内游离状态的 HIV 病毒,而一旦停药,或者没有很好地执行治疗方案,静默状态的病毒库就会被激活。比如服用一般敏感的抗逆转录药物后,2~4周,体内外周血病毒就会降低至检测水平以下,停药后艾滋病治愈,一般1周左右,人体HIV病毒载量就会出现明显反弹。

因此,目前对艾滋病患者的治疗效果,主要分为三种,一种是抑制,即停药后病毒短期内会反弹,目前的药物治疗方案基本属于这种情况;另外两种则是“长期缓解”(或称“功能性治愈)和治愈,据HIV研究人员王宇歌介绍,如患者停药后体内病毒长期不反弹,即可称为“长期缓解”;如果患者体内不仅HIV RNA消失,连可复制的HIV DNA 也消失了,病毒永远无法再复制了,即实现了真正的“治愈”。

移植过带CCR5Δ32突变基因的骨髓或造血干细胞的艾滋病患者并不止 “柏林病人”“伦敦病人”“纽约病人”和“希望之城”,但被医疗届普遍认可的“治愈病例”却只有这四个。四人中,除了“柏林病人”提摩西·布朗于2020年9月29日因白血病第三次复发去世外,其余病人目前一般状况良好。

通过造血干细胞的艾滋病疗法振奋人心,但研究者也反复提及,这项疗法短时间内并不能普及开展。甚至“希望之城”的主管医生迪克特直言,对大多数艾滋病毒感染者来说,这都不是一个合适的选择。因为这一疗法本身的附加条件实在严格到“苛刻”:

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西非一家医疗中心为艾滋病人做血液检测(图|高品图像)

当然,除了使用带有CCR5Δ32突变的先天供体,目前科学界也在尝试使用基因编辑技术,复制艾滋病“治愈案例”的成功。2019年9月,《新英格兰医学杂志》报道称,研究人员使用CRISPR/Cas 9基因编辑技术,将供体造血干细胞的CCR5基因进行敲除,再移植到HIV感染并伴有急性淋巴母细胞性白血病的成人患者体内。

“研究中,CCR5体外敲除效率较低,(使用相应供体的)患者在停用抗逆转录病毒药物后,体内HIV病毒量还是出现了剧烈上升。不过经基因编辑的干细胞,也未对患者造成不良影响,或发现其他基因突变现象,说明这项技术仍有一定的可行前景。”王宇歌介绍。

不过,即使有了合适供体,有专家估算,大约每1000万艾滋病感染者中,才有一例适合做CCR5Δ32造血干细胞手术。而手术的技术,术式选择,也很大程度上决定了患者的预后。

“柏林病人”成功之后13年内,研究者们按照同样的步骤,在六位同时也患有白血病的 HIV 感染者身上进行了治疗,但其中有的患者死于白血病,有的死于干细胞移植引起的并发症,还有的患者 HIV 病毒仍旧留在体内。

直到“伦敦病人”再次成功,才证明了这种治疗方案是可复制了。再到近些年,随着移植技术的发展,才有了“纽约病人”“希望之城”患者能够连续出现。即便如此,截至目前,这一疗法的应用范围还极其狭窄,并且带有极大的冒险和运气成分。

三、“彻底治愈”艾滋病离我们还有多远?

通过移植手术 “彻底治愈” 艾滋病的案例虽然稀少,但其探索并非毫无意义。

目前针对艾滋病的抗逆转录病毒疗法,其原理是使用药物尽可能地抑制HIV病毒复制。但这种方法,无法彻底清除患者体内的HIV病毒,只能算是治标。造血干细胞移植手术虽然风险高,但提供了一种治本的思路。

“就像慢性病毒性肝炎的本质是自身免疫病,HIV感染的本质是血液病,因为它具有系统性和弥散性的特征,因此根治方法就需要用治疗恶性血液病的方法,全面清扫后替代。”王宇歌说。

另外,还有研究人员不再追求“治愈”患者,而是希望不借助抗逆转录药物,实现“功能性治愈”,控制患者体内HIV水平。这个方向上目前也已经有了进展。2022年4月7日,法国巴斯德所Asier Sáez-Cirión 团队通过早期艾滋病治疗的方法,实现了14人“功能性治愈”。

这种方法是让3538名艾滋病患者在感染后两个月内接受治疗,持续治疗一年以上,然后这些患者中筛选出14名治疗后病毒载量小于50 copies/mL患者停止复用抗逆转录药物。这些患者在停药后,体内HIV病毒水平一直保持很低水平,最短4年,最长将近10年,都实现了病毒的持续抑制。

和CCR5 ∆32造血干细胞移植相比,VISCONTI队列的发现对整个HIV领域更有意义,因为这些患者都是普通HIV患者,并在停药后发生了长期缓解(功能性治愈)。

不过,从整体来说,时至今日,艾滋病仍是世界上最难“治愈”的疾病。

2022国际艾滋病双年会当选主席莎伦·莱文教授在评论这些发现时说: “治愈艾滋病仍然是艾滋病研究的圣杯。”她说,“以前就有过一些个体治愈病例”,这些病例为“艾滋病毒感染者带来了持续的希望,也为科学界提供了灵感。”

参考资料:

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1、Fourth patientseemingly cured of HIV

2、Fourth person 'cured'of HIV, but is a less risky cure in sight?

3、中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组 ,中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J].协和医学杂志,2022,13(02):203-226.

4、柏林病人:艾滋病医疗史的转折

5、艾滋病为什么难治?袁越 三联生活周刊2012年25期

6、感染艾滋30年竟被治愈!科学家公布2例重磅病例 医学界

7、据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)在加拿大蒙特利尔发布《2022全球艾滋病防治进展报告:危急关头(In Danger)》

排版:红蛋/审核:然宁

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