全球7930万艾滋病感染者，为什么只有4例“治愈”？
媒体滚动2022.08.0618:15
今年以来，医疗届连续宣布了两起艾滋病“治愈”案例。但他们的治疗方法，和10多年来的前两起艾滋病“治愈”案例一样，都是通过移植手术，对身体内的血液进行了清扫替代。不同的是，这些年来，造血干细胞移植手术本身取得了重大进展。
治愈案例如此稀少，是因为手术条件极其苛刻，并且充满运气和冒险的成分。但手术的意义在于，为艾滋病治疗，从指标到治本，提供了一种可探索的思路。
文| 黄石
编辑｜王海燕
一、CCR5 Δ32突变和“柏林病人”
20世纪90年代初期，艾滋病刚刚开始在美国爆发时，科学家就发现，纽约有一小群男性同性恋群体，他们虽然多次和HIV携带者发生危险性行为，却从来没有感染 HIV。这一群男性被称为 EU，代表“暴露但未受到感染”（exposed uninfected）。
科学家通过基因测序，发现EU的一个共同点正是艾滋病治愈，一个叫 CCR5基因发生了突变，相比普通人，基因末端有32个片段消失了，称为CCR5 del32突变，简称CCR5 Δ32突变。这个基因是控制生成CCR5蛋白的，这种蛋白后来被证明是HIV病毒进入人体的主要受体。
不光如此，在进一步研究中，科学家还发现，如果一个人身体内的两个CCR5基因都发生了这种突变，就能彻底对HIV免疫。如果只有一个基因突变，另一个正常，就依然可能感染HIV，但几率比正常人低得多。在欧洲，约10%的人存在这种突变，除了影响艾滋病的感染几率，不会影响正常生活。
不过CCR5 Δ32突变带来的免疫功能是天生的，这一突变正式被应用到医疗当中，是10多年以后的事情了。2006年，德国柏林一家医院收治了一位急性骨髓性白血病人，名叫提摩西·布朗（Timothy Brown）。在医院里，布朗先接受了放疗，随后进行了骨髓移植手术。但布朗不光有白血病，还是一名同性恋，早在1995年就感染了HIV，此后一直靠药物控制病情。
因此，在给布朗寻找骨髓供体时，医生特意选择了带有CCR5Δ32的供体。一年后因为白血病复发，布朗再次接受了来自同一个捐赠者的骨髓移植。手术后，医生发现，不仅布朗的白血病得到了控制，布朗体内的HIV病毒也消失了，在不服用逆转录药物的情况下，体内的病毒量从每毫升10亿个下降到0。
经过多家机构的检测和确认后，布朗的治疗过程和结果，随后以“柏林病人”的代号，于2007年被刊登在著名的科学杂志《血液》（Blood）和《新英格兰医学期刊》（NEJM）上。不过，当时作者和报道都没敢使用“治愈”这个词。直到2011年，科学家们再次对布朗的血液进行化验，确认其体内的HIV病毒载量没有反弹，才正式把布朗称为“全世界第一例完全治愈的艾滋病病人”。
“柏林病人”提摩西·布朗
在布朗之后，2020年3月10日，《柳叶刀》（The Lancet）杂志报告了第二例艾滋病治愈案例“伦敦病人”。根据后来的媒体报道，“伦敦病人”名叫亚当·卡斯蒂列霍，2003年被诊断出感染艾滋病，2012年开始接受抗逆转录病毒药物治疗，同年晚些时候确诊淋巴癌。因为种种原因，2016年，卡斯蒂列霍才接受干细胞移植手术，其医疗团队同样为他选择了一位带有CCR5Δ32突变的干细胞捐赠者。
手术后， 2017年10月，卡斯蒂列霍服用了最后一批抗逆转录病毒药物。17个月后，也就是2019年3月，医疗团队谨慎地宣布，卡斯蒂列霍的艾滋病得到了“缓解” （remission），可能摆脱了艾滋病病毒。到了2020年3月，也就是停药30个月后，医疗团队依然没有在卡斯蒂列霍的血液中检测到艾滋病毒。他被正式宣布为第二个艾滋病“治愈”（cure）案例。
第一和第二例艾滋病治愈案例，在时间间隔上显得相当漫长。不过今年以来，医疗界却连续报告了两例艾滋病治愈案例，分别是“纽约病人”和“希望之城”。因急性髓细胞性白血病（AML），两人分别在2016年和2019年接受了带有CCR5Δ32突变的异体造血干细胞移植，并在手术后一定时间，停止了针对艾滋病的药物治疗。此后在长时间内，两人体内都没有检测出感染HIV的迹象。
二、艾滋病“治愈”为什么这么难？
截止目前，全球累积艾滋病感染者7930万人，到2019年，超过3630万人死于艾滋病毒。当前，全世界仍有超过3840万人携带艾滋病毒，其中在接受药物治疗的超过2800万。众多长期服药的艾滋病患者，获得正常的预期寿命，提高生活质量，已不是难事，但为什么“治愈”艾滋病却如此艰难，迄今只有4例？这是艾滋病感染的特殊性决定的。
HIV病毒进入人体后，大部分病毒会立即开始复制，少部分则“躲”进某些特定细胞内，潜伏起来，形成持续性休眠的HIV病毒库（reservoir）。艾滋病患者通过长期服药，能够清除体内游离状态的 HIV 病毒，而一旦停药，或者没有很好地执行治疗方案，静默状态的病毒库就会被激活。比如服用一般敏感的抗逆转录药物后，2~4周，体内外周血病毒就会降低至检测水平以下，停药后艾滋病治愈，一般1周左右，人体HIV病毒载量就会出现明显反弹。
因此，目前对艾滋病患者的治疗效果，主要分为三种，一种是抑制，即停药后病毒短期内会反弹，目前的药物治疗方案基本属于这种情况；另外两种则是“长期缓解”（或称“功能性治愈）和治愈，据HIV研究人员王宇歌介绍，如患者停药后体内病毒长期不反弹，即可称为“长期缓解”；如果患者体内不仅HIV RNA消失，连可复制的HIV DNA 也消失了，病毒永远无法再复制了，即实现了真正的“治愈”。
移植过带CCR5Δ32突变基因的骨髓或造血干细胞的艾滋病患者并不止 “柏林病人”“伦敦病人”“纽约病人”和“希望之城”，但被医疗届普遍认可的“治愈病例”却只有这四个。四人中，除了“柏林病人”提摩西·布朗于2020年9月29日因白血病第三次复发去世外，其余病人目前一般状况良好。
通过造血干细胞的艾滋病疗法振奋人心，但研究者也反复提及，这项疗法短时间内并不能普及开展。甚至“希望之城”的主管医生迪克特直言，对大多数艾滋病毒感染者来说，这都不是一个合适的选择。因为这一疗法本身的附加条件实在严格到“苛刻”：
西非一家医疗中心为艾滋病人做血液检测（图｜高品图像）
当然，除了使用带有CCR5Δ32突变的先天供体，目前科学界也在尝试使用基因编辑技术，复制艾滋病“治愈案例”的成功。2019年9月，《新英格兰医学杂志》报道称，研究人员使用CRISPR/Cas 9基因编辑技术，将供体造血干细胞的CCR5基因进行敲除，再移植到HIV感染并伴有急性淋巴母细胞性白血病的成人患者体内。
“研究中，CCR5体外敲除效率较低，（使用相应供体的）患者在停用抗逆转录病毒药物后，体内HIV病毒量还是出现了剧烈上升。不过经基因编辑的干细胞，也未对患者造成不良影响，或发现其他基因突变现象，说明这项技术仍有一定的可行前景。”王宇歌介绍。
不过，即使有了合适供体，有专家估算，大约每1000万艾滋病感染者中，才有一例适合做CCR5Δ32造血干细胞手术。而手术的技术，术式选择，也很大程度上决定了患者的预后。
“柏林病人”成功之后13年内，研究者们按照同样的步骤，在六位同时也患有白血病的 HIV 感染者身上进行了治疗，但其中有的患者死于白血病，有的死于干细胞移植引起的并发症，还有的患者 HIV 病毒仍旧留在体内。
直到“伦敦病人”再次成功，才证明了这种治疗方案是可复制了。再到近些年，随着移植技术的发展，才有了“纽约病人”“希望之城”患者能够连续出现。即便如此，截至目前，这一疗法的应用范围还极其狭窄，并且带有极大的冒险和运气成分。
三、“彻底治愈”艾滋病离我们还有多远？
通过移植手术 “彻底治愈” 艾滋病的案例虽然稀少，但其探索并非毫无意义。
目前针对艾滋病的抗逆转录病毒疗法，其原理是使用药物尽可能地抑制HIV病毒复制。但这种方法，无法彻底清除患者体内的HIV病毒，只能算是治标。造血干细胞移植手术虽然风险高，但提供了一种治本的思路。
“就像慢性病毒性肝炎的本质是自身免疫病，HIV感染的本质是血液病，因为它具有系统性和弥散性的特征，因此根治方法就需要用治疗恶性血液病的方法，全面清扫后替代。”王宇歌说。
另外，还有研究人员不再追求“治愈”患者，而是希望不借助抗逆转录药物，实现“功能性治愈”，控制患者体内HIV水平。这个方向上目前也已经有了进展。2022年4月7日，法国巴斯德所Asier Sáez-Cirión 团队通过早期艾滋病治疗的方法，实现了14人“功能性治愈”。
这种方法是让3538名艾滋病患者在感染后两个月内接受治疗，持续治疗一年以上，然后这些患者中筛选出14名治疗后病毒载量小于50 copies/mL患者停止复用抗逆转录药物。这些患者在停药后，体内HIV病毒水平一直保持很低水平，最短4年，最长将近10年，都实现了病毒的持续抑制。
和CCR5 ∆32造血干细胞移植相比，VISCONTI队列的发现对整个HIV领域更有意义，因为这些患者都是普通HIV患者，并在停药后发生了长期缓解（功能性治愈）。
不过，从整体来说，时至今日，艾滋病仍是世界上最难“治愈”的疾病。
2022国际艾滋病双年会当选主席莎伦·莱文教授在评论这些发现时说: “治愈艾滋病仍然是艾滋病研究的圣杯。”她说，“以前就有过一些个体治愈病例”，这些病例为“艾滋病毒感染者带来了持续的希望，也为科学界提供了灵感。”
参考资料：
1、Fourth patientseemingly cured of HIV
2、Fourth person 'cured'of HIV, but is a less risky cure in sight?
3、中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组 ,中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J].协和医学杂志,2022,13(02):203-226.
4、柏林病人：艾滋病医疗史的转折
5、艾滋病为什么难治？袁越 三联生活周刊2012年25期
6、感染艾滋30年竟被治愈！科学家公布2例重磅病例 医学界
7、据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)在加拿大蒙特利尔发布《2022全球艾滋病防治进展报告：危急关头(In Danger)》
排版：红蛋/审核：然宁
