选择“设为星标”
抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）虽然能有效抑制HIV 1型（HIV-1），但不能根治AIDS。AIDS功能性治愈须为停止ART后患者体内HIV-1 RNA长期低于检测下限，CD4+ T淋巴细胞数量和机体免疫功能保持正常，这一直是全球研究热点和难点。近年来，AIDS功能性治愈研究在HIV-1储存库激活和清除、免疫治疗、干细胞移植、基因编辑等方面取得了长足进步治愈艾滋病，以下将对这几种疗法进行研究进展介绍。
01
HIV-1病毒储存库的激活和清除
HIV-1病毒储存库的激活与清除是AIDS 功能性治愈的重要策略。原理为使用潜伏再激活药物（latency reversing agents, LRAs）激活潜伏HIV-1，免疫监视系统就会通过细胞毒性的T 淋巴细胞反应或抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用来识别和清除这些表达HIV-1 的细胞，从而利用免疫治疗或抗病毒药物将其杀灭，加速病毒储存库的消除，达到功能性治愈的目的。目前研究的热点LRAs 包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor, HDACi）， 蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）激动剂以及Toll样受体7（Toll-like receptors T, TLR7）激动剂等。尽管目前研究已证实上述LRAs 可以激活储存库中的病毒，但暂无药物可导致感染细胞数量减少，而且这些药物必须配合其他可杀灭HIV-1 的疫苗、抗体或者药物，才有可能达到加快储存库清除的目的。在动物实验中只观察到了ART 中断后病毒反弹时间的延长，在临床研究中，尚无中断患者ART 的尝试。
02免疫治疗
免疫治疗被认为是最有研究前景的策略之一，包括免疫细胞回输、治疗性疫苗、中和抗体等方法，可以单独使用来消除病毒储存库，也可以与LRAs 合用，先激活潜伏HIV-1 再杀灭。嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T),是通过对病人自身免疫细胞改造来清除癌细胞的疗法，在治疗B细胞淋巴瘤取得巨大成功，这自然让科学家看到了CAR-T的新潜能——抗击艾滋病病毒（HIV）。2019年下半年两项CAR-T重磅研究，8月Boro Dropulić团队在Science Translational Medicine上发表了新型CAR-T duoCAR实验结果。该duoCAR T细胞可以抑制99%（体外实验）/97%（体内实验）感染T细胞，且具广谱性。10月Warner C. Greene团队在Cell上发表的convertibleCAR-T（cCAR-T）研究结果显示该新型CAR-T平台高效特异性杀伤作用，在kick and kill病毒储存库基础上实现功能性治愈。广谱中和抗体高效广谱中和活性的HIV-1 特异性单克隆抗体的诞生曾一度极大地鼓舞和振奋了人们预防和根治AIDS 的信心。然而，近十年过去了，广谱中和抗体的道路却远没有当初预期的那么顺利。针对CD4+ T 淋巴细胞经典结合位点的广谱中和抗体VRC01、3BNC117 完成了I 期临床研究，证实其在感染及未感染人群中均具有良好耐受性，且3BNC117 还展现了良好的体内抗病毒活性。然而，不论是VRC01 还是3BNC117，在经治人群的停药研究中，均因中和抗体耐药突变病毒株的选择积累而制约了其抗病毒效力，出现了抗病毒停药后病毒载量的迅速反弹。
03干细胞移植
通过对AIDS 患者进行造血干细胞移植（hematopoietic stem celltransplant, HSCT），以期供体的干细胞持续产生正常T 淋巴细胞，而移植物抗宿主反应可能有助于清除病毒储存库。“柏林病人”和“伦敦病人”是目前世界上成功治愈的案例。尽管HSCT 治疗AIDS 取得了不俗成绩，但其推广存在极大困难，难以复制。首先，由于移植的成本高、风险大，该策略前提需要HIV-1 感染者合并血液病，才值得进行骨髓移植；其次，骨髓的供者不仅要具有相应的基因缺失，还须要与受者的配型匹配，同时符合两个条件的几率非常低。
04基因编辑
采用基因编辑技术沉默CD4+ T淋巴细胞受体的共受体CCR5和CXCR4的表达治愈艾滋病，或者直接剪切掉HIV-1基因组，可望成为AIDS功能性治愈的重要手段。CCR5是HIV-1主要的共受体，包含基因突变体CCR5Δ32的细胞，减少或清除CCR5的表达有助于功能性治愈AIDS。2018年曾经震惊全球的“艾滋病免疫基因编辑婴儿”，为全球科学家正确应用基因编辑技术敲响了警钟。目前AIDS 基因治疗的研究多集中于体外或非人灵长类，人体试验极少。
总结“柏林病人”和“伦敦病人”的实例说明，AIDS 功能性治愈并不是遥不可及。尽管攻克AIDS 的道路仍然任重道远，但相信不远的未来，AIDS 功能性治愈将获得革命性突破。
