嵌合抗原受体T 细胞治疗（CAR-T）是近年来癌症治疗领域的重大突破，其在血液系统恶性肿瘤的治疗领域大获成功，CAR-T细胞疗法治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的4年总生存（OS）率达44%。
CAR-T 治疗过程包括收集患者 T 细胞，体外修饰编码合成可结合特异肿瘤抗原的受体，再回输入患者体内。CAR-T 细胞可特异性识别肿瘤细胞，高效杀伤肿瘤。简而言之，通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”艾滋病治愈，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
3.7%的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者同时具有多原发恶性肿瘤（MPMTs）。J Clin Pharm Ther发表的一项病例报道中，复发难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者接受抗CD19 CAR-T治疗获得完全缓解（CR），然而在细胞治疗期间患者同时诊断胃腺癌。输注CAR-T后接受胃癌根治手术，之后治疗中淋巴瘤和胃癌均维持完全缓解。病例证实抗CD19 CAT-T疗法是B细胞淋巴瘤的有效治疗方法，并有助于患者维持良好生活质量。
病例详情
患者 男性 66岁，于2015年6月诊断FL。经过8个月观察等待后，患者双侧颈部，双侧腋窝，纵隔和腹膜后淋巴结显著增大，腹膜后淋巴结直径达到7.3 cm，伴骨髓受累和血小板减少。滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）和FLIPI-2评分分别是3和4。
患者接受8周期环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）治疗后达到部分缓解（PR）。但是初治治疗后4个月疾病进展。
患者后续接受2周期利妥昔单抗+吉西他滨+紫杉醇+地塞米松（R-GDP）治疗，5周期利妥昔单抗+多柔比星+长春新碱+依托泊甙+环磷酰胺+泼尼松（R-EPOCH）治疗，但是反应不佳，治疗期间疾病进展。
2020年4月行右侧腹股沟淋巴结切除活检，免疫组化显示Bcl-2(+＞75%)，Bcl-6(+)，CD10(+)，CD19(+＞75%)，CD20(+++)，CD21(FDC+)，CD22 (++)，CD23(−)，CD3(−)，CD5(−)，符合惰性B细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，1~2级。PET/CT显示增大淋巴结位于双侧颈部，腋窝，纵隔，腹膜后，肠系膜，双侧盆腔和双侧腹股沟区（图1A）。
图1PET/CT。（A）CAR-T治疗前；（B）CAR-T治疗前腹部淋巴瘤病灶；（C）CAR-T治疗后腹部淋巴瘤病灶
患者于2020年3月入组抗CD19 CAR-T新药临床研究。研究入组至少接受过2线治疗的R/R FL患者。研究使用的CAR-T疗法Relma-cel是一种二代CAR-T，疗效在RELIANCE研究中得到证实，治疗R/R大B细胞淋巴瘤（LBCL）和R/R FL的3个月客观反应率（ORR）分别是60.3%和100.0%。
患者入组时具有腹泻和体重下降症状，PET/CT显示胃部高代谢（图2A）。考虑淋巴瘤累及胃部。胃镜显示胃部占位，幽门梗阻征象。骨髓活检显示没有淋巴瘤累及证据。胃部活检组织病理学结果显示低分化腺癌。细胞CK，EGFR，MLH1，MSH2，MSH6和PMS2弥漫强阳性，但是HER2阴性。
图2胃癌。（A）CAR-T治疗前胃癌PET/CT；（B）CAR-T治疗后胃癌PET/CT；（C）病理
患者接受为期3天的氟达拉滨和环磷酰胺淋巴消除治疗，之后单剂量CAR-T细胞治疗。之后行自体CD19 CAR-T细胞输注，总量1×108。输液后6天，患者发热，体温为38℃，分类为1级细胞因子释放综合征（CRS），经过支持治疗后好转。血液B细胞在输注前未19.7×107/L，治疗后第73天降至2.9×107/L。B细胞缺乏是由于抗CD19 CAR-T细胞正常B淋巴细胞的损害效应。
CAR-T治疗后28天，PET/CT和CT显示患者达到CR（图1B-C）。同时，胃幽门SUVmax值从6.0增加至7.4，胃壁增厚加重（图2B）。腹部强化CT显示幽门狭窄。
2020年7月，患者接受D2胃切除术。胃大弯可见2.5×2 cm溃疡性肿物。病理分期为pT4aN3aM0，ⅢB期，肿瘤穿透浆膜层艾滋病治愈，伴淋巴结转移（8/50）。部分腹部淋巴结含有坏死性淋巴瘤病灶和腺癌细胞，没有残留淋巴瘤，证明CAR-T细胞治疗疗效（图2C）。
患者后续接受S-1+奥沙利铂（SOX）辅助化疗。第1周期发生2级腹泻和3级白细胞减少，第3周期化疗药物减量。末次化疗后6个月，CT扫描显示胃癌和FL均为CR。患者生活质量良好。
病例讨论
FL是一种NHL亚型，来自于生发中心B细胞。尽管FL患者经常对标准免疫化疗反应良好，疾病整体较难治愈。部分患者表现出多次复发，缓解时间短，转化率高。抗CD19 CAR-T疗法在R/R FL患者中具有潜力。研究数据显示CD19 CAR-T治疗B细胞淋巴瘤具有长期生存获益。43%的患者5年时依旧反应持续。最近公布的3项多中心研究中，R/R FL患者ORR分别是94%，86%和100%，CR率分别是80%，66%和92%。基于这些数据，CAR-T已经获批治疗R/R FL。
MPMTs见于3.7%的NHL患者。发表文献显示DLBCL是最常见伴有MPMTs的淋巴瘤类型，消化系统是实体肿瘤最常见影响部位。当前病例中，患者诊断为局部晚期胃癌，根治性手术联合辅助治疗是标准治疗。
目前对于同时性淋巴瘤和消化系统治疗的治疗尚无共识。预后依赖于年龄，一般状况，生物学行为，分期和医师治疗经验。患者具有高淋巴瘤负荷，需要四线治疗。腹部淋巴结难以分辨是淋巴瘤浸润还是胃癌淋巴结转移，因此先治疗FL具有合理性，淋巴瘤控制后正确的胃癌分期有助于确定正确的治疗方式。CAR-T治疗为后续胃癌治疗创造了机会。截止报道时间，CAR-T治疗后生存已经超过19个月，双肿瘤依旧处于CR状态。
此外，目前CAR-T在实体瘤中同样显示出良好的有效性。针对CLDN18.2的CAR-T CT041治疗表达CLDN18.2的胃癌和胰腺癌具有较高缓解率。CAR-T疗法有望成为血液病和实体瘤治疗共同的利器。
